RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM – Mis à jour le : 20/03/2019
HALDOL 5 mg, comprimé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Halopéridol…………………………………………………………………………………………………………… 5,0 mg
Pour un comprimé.
Excipients à effet notoire :
Chaque comprimé de 5 mg contient 69,4 mg de lactose monohydraté.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé de couleur bleue, rond, biconvexe avec une gravure en croix sur une face et portant l’inscription « JANSSEN » sur l’autre face.
Les barres de cassure permettent seulement de faciliter la prise du comprimé, elles ne le divisent pas en doses égales.
4.1. Indications thérapeutiques
Patients adultes âgés de 18 ans et plus
· Traitement de la schizophrénie et du trouble schizo-affectif.
· Traitement aigu du délire en cas d’échec des traitements non pharmacologiques.
· Traitement des épisodes maniaques modérés à sévères associés au trouble bipolaire de type I.
· Traitement de l’agitation psychomotrice aiguë associée aux troubles psychotiques ou aux épisodes maniaques du trouble bipolaire de type I.
· Traitement de l’agressivité persistante et des symptômes psychotiques chez les patients présentant une démence d’Alzheimer modérée à sévère ou une démence vasculaire en cas d’échec des traitements non pharmacologiques et lorsqu’il existe un risque de préjudice pour le patient lui-même ou autrui.
· Traitement des tics, notamment du syndrome de Gilles de la Tourette, chez les patients sévèrement atteints, après échec des prises en charge éducatives, psychologiques et des autres traitements pharmacologiques.
· Traitement des mouvements choréiques légers à modérés de la maladie de Huntington en cas d’inefficacité ou d’intolérance aux autres traitements.
Patients pédiatriques
Traitement :
· De la schizophrénie chez les adolescents âgés de 13 à 17 ans en cas d’échec ou d’intolérance aux autres traitements pharmacologiques.
· De l’agressivité sévère persistante chez les enfants et les adolescents âgés de 6 à 17 ans atteints d’autisme ou de troubles envahissants du développement, en cas d’échec ou d’intolérance aux autres traitements.
· Des tics, notamment du syndrome de Gilles de la Tourette, chez les enfants et les adolescents âgés de 10 à 17 ans sévèrement atteints, après échec des prises en charge éducatives, psychologiques et des autres traitements pharmacologiques.
4.2. Posologie et mode d'administration
Adultes
Il est recommandé d’initier le traitement à faible dose, celle-ci pouvant ensuite être ajustée en fonction de la réponse du patient. Les patients doivent toujours recevoir la dose minimale efficace (voir rubrique 5.2).
Les doses recommandées pour HALDOL comprimés sont présentées dans le tableau 1.
Tableau 1 : doses d’halopéridol recommandées chez les adultes âgés de 18 ans et plus
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Traitement de la schizophrénie et du trouble schizo-affectif · 2 à 10 mg/jour par voie orale, en prise unique ou en 2 prises distinctes. Les patients connaissant un premier épisode schizophrénique répondent généralement à une dose de 2 à 4 mg/jour, tandis que chez les patients ayant présentés des épisodes schizophréniques multiples, des doses allant jusqu’à 10 mg/jour peuvent être nécessaires. · La dose peut être ajustée tous les 1 à 7 jour(s). · Chez la majorité des patients, les doses supérieures à 10 mg/jour n’ont pas montré une plus grande efficacité que les doses inférieures et peuvent être associées à une incidence accrue de symptômes extrapyramidaux. Le rapport bénéfice/risque doit être évalué au cas par cas lorsque des doses supérieures à 10 mg/jour sont envisagées. · La dose maximale est de 20 mg/jour car, au-delà, les risques en termes de sécurité sont supérieurs aux bénéfices cliniques apportés par le traitement.
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Traitement aigu du délire en cas d’échec des traitements non pharmacologiques · 1 à 10 mg/jour par voie orale, en prise unique ou en 2 à 3 prises distinctes. · Le traitement doit être initié à la plus faible dose possible, et la dose doit être ajustée par paliers toutes les 2 à 4 heures si l’agitation persiste, jusqu’à un maximum de 10 mg/jour.
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Traitement des épisodes maniaques modérés à sévères associés au trouble bipolaire de type I · 2 à 10 mg/jour par voie orale, en prise unique ou en 2 prises distinctes. · La dose peut être ajustée tous les 1 à 3 jour(s). · Chez la majorité des patients, les doses supérieures à 10 mg/jour n’ont pas montré une plus grande efficacité que les doses inférieures et peuvent être associées à une incidence accrue de symptômes extrapyramidaux. Le rapport bénéfice/risque doit être évalué au cas par cas lorsque des doses supérieures à 10 mg/jour sont envisagées. · La dose maximale est de 15 mg/jour car, au-delà, les risques en termes de sécurité sont supérieurs aux bénéfices cliniques apportés par le traitement. · La pertinence de la poursuite du traitement par HALDOL doit être évaluée rapidement après l’initiation du traitement (voir rubrique 4.4).
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Traitement de l’agitation psychomotrice aiguë associée aux troubles psychotiques ou aux épisodes maniaques du trouble bipolaire de type I · 5 à 10 mg par voie orale, à renouveler au bout de 12 heures si nécessaire, sans dépasser un maximum de 20 mg/jour. · La pertinence de la poursuite du traitement par HALDOL doit être évaluée rapidement après l’initiation du traitement (voir rubrique 4.4). · Si le patient recevait précédemment de l’halopéridol en injection intramusculaire, le traitement oral par HALDOL doit être initié en appliquant un rapport de conversion de dose initiale de 1/1, et suivi d’un ajustement de la dose en fonction de la réponse clinique.
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Traitement de l’agressivité persistante et des symptômes psychotiques chez les patients présentant une démence d’Alzheimer modérée à sévère ou une démence vasculaire en cas d’échec des traitements non pharmacologiques et lorsqu’il existe un risque de préjudice pour le patient lui-même ou autrui · 0,5 à 5 mg/jour par voie orale, en prise unique ou en 2 prises distinctes. · La dose peut être ajustée tous les 1 à 3 jour(s). · La nécessité de poursuivre le traitement doit être réévaluée dans un délai maximal de 6 semaines.
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Traitement des tics, notamment du syndrome de Gilles de la Tourette, chez les patients sévèrement atteints, après échec des prises en charge éducatives, psychologiques et des autres traitements pharmacologiques · 0,5 à 5 mg/jour par voie orale, en prise unique ou en 2 prises distinctes. · La dose peut être ajustée tous les 1 à 7 jour(s). · La nécessité de poursuivre le traitement doit être réévaluée tous les 6 à 12 mois.
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Traitement des mouvements choréiques légers à modérés de la maladie de Huntington en cas d’inefficacité ou d’intolérance aux autres traitements · 2 à 10 mg/jour par voie orale, en prise unique ou en 2 prises distinctes. · La dose peut être ajustée tous les 1 à 3 jour(s).
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HALDOL 2 mg/mL, solution buvable doit être utilisé pour l’administration de doses uniques inférieures à 1 mg que les comprimés d’HALDOL ne permettent pas d’obtenir.
Sevrage thérapeutique
Un arrêt progressif de l’halopéridol est conseillé (voir rubrique 4.4).
Oubli de dose
En cas d’oubli, il est recommandé que les patients prennent la dose suivante à l’heure habituelle et qu’ils ne prennent pas de dose double.
Populations particulières
Personnes âgées
Chez les patients âgés, il est recommandé d’instaurer le traitement en utilisant les doses d’halopéridol suivantes :
· Traitement de l’agressivité persistante et des symptômes psychotiques chez les patients présentant une démence d’Alzheimer modérée à sévère ou une démence vasculaire en cas d’échec des traitements non pharmacologiques et lorsqu’il existe un risque de préjudice pour le patient lui-même ou autrui : 0,5 mg/jour.
· Pour toutes les autres indications : la moitié de la plus faible dose utilisée chez l’adulte.
La dose d’halopéridol peut être ajustée en fonction de la réponse du patient au traitement. Une augmentation prudente et progressive de la dose est recommandée chez les patients âgés.
Chez les patients âgés, la dose maximale est de 5 mg/jour.
Des doses supérieures à 5 mg/jour ne doivent être envisagées que chez les patients qui ont préalablement toléré des doses supérieures et après réévaluation du rapport bénéfice/risque pour chaque patient.
Insuffisance rénale
L’influence de l’insuffisance rénale sur la pharmacocinétique de l’halopéridol n’a pas été évaluée. Aucun ajustement de la dose n’est recommandé, néanmoins il est conseillé de procéder avec prudence lors de l’utilisation du traitement chez des patients atteints d’insuffisance rénale. Cependant, en cas d’insuffisance rénale sévère, il peut être nécessaire d’utiliser une dose initiale plus faible et d’ajuster ensuite la dose par paliers plus petits et plus espacés que chez les patients ne présentant pas d’insuffisance rénale (voir rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique
L’influence de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de l’halopéridol n’a pas été évaluée. L’halopéridol étant très largement métabolisé dans le foie, il est recommandé de réduire la dose initiale de moitié et d’ajuster la dose par paliers plus petits et plus espacés que chez les patients ne présentant pas d’insuffisance hépatique (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Population pédiatrique
Les doses recommandées pour HALDOL comprimés sont présentées dans le tableau 2.
Tableau 2 : doses d’halopéridol recommandées chez les patients pédiatriques
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Traitement de la schizophrénie chez les adolescents âgés de 13 à 17 ans en cas d’échec ou d’intolérance aux autres traitements pharmacologiques · La dose recommandée est de 0,5 à 3 mg/jour par voie orale à répartir sur plusieurs prises (2 à 3 prises par jour). · Il est recommandé d’évaluer le rapport bénéfice/risque au cas par cas lorsqu’une dose supérieure à 3 mg/jour est envisagée. · La dose maximale recommandée est de 5 mg/jour. · La durée du traitement doit être évaluée au cas par cas.
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Traitement de l’agressivité sévère persistante chez les enfants et les adolescents âgés de 6 à 17 ans atteints d’autisme ou de troubles envahissants du développement, en cas d’échec ou d’intolérance aux autres traitements · La dose recommandée est de 0,5 à 3 mg/jour chez les enfants âgés de 6 à 11 ans et de 0,5 à 5 mg/jour chez les adolescents âgés de 12 à 17 ans, par voie orale à répartir sur plusieurs prises (2 à 3 prises par jour). · La nécessité de poursuivre le traitement doit être réévaluée au bout de 6 semaines.
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Traitement des tics, notamment du syndrome de Gilles de la Tourette, chez les enfants et les adolescents âgés de 10 à 17 ans sévèrement atteints, après échec des prises en charge éducatives, psychologiques et des autres traitements pharmacologiques · La dose recommandée est de 0,5 à 3 mg/jour chez les enfants et les adolescents âgés de 10 à 17 ans, par voie orale à répartir sur plusieurs prises (2 à 3 prises par jour). · La nécessité de poursuivre le traitement doit être réévaluée tous les 6 à 12 mois.
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La sécurité et l’efficacité d’HALDOL comprimés n’ont pas été établies chez les enfants dont l’âge est inférieur à celui défini dans les indications. Aucune donnée n’est disponible concernant les enfants âgés de moins de 3 ans.
Mode d’administration
HALDOL comprimés doit être administré par voie orale.
· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
· État comateux.
· Dépression du système nerveux central (SNC).
· Maladie de Parkinson.
· Démence à corps de Lewy.
· Paralysie supranucléaire progressive.
· Allongement connu de l’intervalle QTc ou syndrome du QT long congénital.
· Infarctus du myocarde aigu récent.
· Insuffisance cardiaque non compensée.
· Antécédents d’arythmies ventriculaires ou de torsades de pointes.
· Hypokaliémie non corrigée.
· Traitement concomitant par des médicaments allongeant l’intervalle QT (voir rubrique 4.5).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Mortalité accrue chez les personnes âgées atteintes de démence
De rares cas de mort subite ont été signalés chez des patients atteints de troubles psychiatriques traités par des antipsychotiques, notamment par l’halopéridol (voir rubrique 4.8).
Les patients âgés atteints de psychose liée à une démence et traités par des antipsychotiques sont exposés à un risque accru de mortalité. L’analyse de 17 études contrôlées contre placebo (d’une durée modale de 10 semaines), portant essentiellement sur des patients traités par des antipsychotiques atypiques, a révélé un risque de mortalité compris, chez les patients traités, entre 1,6 et 1,7 fois le risque correspondant chez les patients sous placebo. Sur la durée d’une étude contrôlée typique de 10 semaines, le taux de mortalité a été d’environ 4,5 % chez les patients traités par des antipsychotiques, contre 2,6 % environ dans le groupe placebo. Bien que les causes de mortalité aient été diverses, la plupart des décès sont apparus être d’origine cardiovasculaire (insuffisance cardiaque, mort subite, par exemple) ou infectieuse (pneumonie, par exemple). Les études observationnelles semblent indiquer que le traitement par l’halopéridol chez les patients âgés est également associé à une mortalité accrue. Cette association pourrait être plus importante avec l’halopéridol qu’avec les antipsychotiques atypiques ; elle est plus marquée pendant les 30 premiers jours suivant le début du traitement et persiste pendant au moins 6 mois. Il n’a pas été clairement établi dans quelle mesure cette association est imputable au médicament ou plutôt liée aux conditions du patient.
Effets cardiovasculaires
Outre les cas de mort subite, des allongements de l’intervalle QTc et/ou des arythmies ventriculaires ont été signalés avec l’halopéridol (voir rubriques 4.3 et 4.8). Le risque de survenue de ces événements semble être plus élevé à forte dose, à forte concentration plasmatique, chez les patients prédisposés ou en cas d’administration par voie parentérale, en particulier intraveineuse.
La prudence est conseillée chez les patients présentant une bradycardie, une maladie cardiaque, des antécédents familiaux d’allongement du QTc ou des antécédents de consommation importante d‘alcool. La prudence est également requise chez les patients susceptibles de présenter des concentrations plasmatiques élevées (voir rubrique 4.4, Métaboliseurs lents du CYP2D6).
Il est recommandé de réaliser un ECG à l’initiation traitement. La nécessité d’effectuer des ECG de contrôle pendant le traitement pour surveiller l’allongement de l’intervalle QTc et les arythmies ventriculaires doit être évaluée chez tous les patients. En cas d’allongement du QTc en cours de traitement, il est recommandé de réduire la dose, mais la prise d’halopéridol doit être interrompue si le QTc dépasse 500 ms.
Les déséquilibres électrolytiques tels que l’hypokaliémie et l’hypomagnésémie augmentent le risque d’arythmies ventriculaires et doivent donc être corrigés avant de commencer le traitement par l’halopéridol. Par conséquent, un bilan initial des électrolytes suivi de contrôles réguliers est recommandé.
Des cas de tachycardie et d’hypotension (notamment d’hypotension orthostatique) ont également été signalés (voir rubrique 4.8). La prudence est recommandée lors de l’administration d’halopéridol chez des patients enclins à l’hypotension ou à l’hypotension orthostatique.
Événements vasculaires cérébraux
Lors des études cliniques randomisées, contrôlées contre placebo, menées chez des patients atteints de démence, une augmentation d’un facteur 3 environ du risque d’événements vasculaires cérébraux indésirables a été observée avec certains antipsychotiques atypiques. Les études observationnelles qui ont comparé le taux d’Accident Vasculaire Cérébral (AVC) chez les patients âgés exposés à des antipsychotiques, tous types confondus, au taux d’AVC chez ceux non exposés à des médicaments de ce type ont constaté que le taux d’AVC était plus élevé parmi les patients exposés. Cette majoration pourrait être plus importante avec l’ensemble des butyrophénones, y compris l’halopéridol. Le mécanisme à l’origine de cette augmentation du risque n’est pas connu. Une augmentation du risque ne peut être exclue chez les autres populations de patients. HALDOL doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque d’AVC.
Syndrome malin des neuroleptiques
L’halopéridol a été associé à des cas de syndrome malin des neuroleptiques, une réaction idiosyncrasique rare caractérisée par une hyperthermie, une rigidité musculaire généralisée, une instabilité du système nerveux autonome, des troubles de la conscience et une augmentation des taux sériques de créatine phosphokinase. L’hyperthermie est souvent un signe précoce de ce syndrome. Le traitement antipsychotique doit être immédiatement interrompu et un traitement symptomatique approprié doit être mis en place, ainsi qu’une surveillance rapprochée.
Dyskinésie tardive
Une dyskinésie tardive peut apparaître chez certains patients traités au long cours ou après l’arrêt du médicament. Le syndrome est principalement caractérisé par des mouvements répétitifs involontaires de la langue, du visage, de la bouche ou de la mâchoire. Les manifestations peuvent être permanentes chez certains patients. Le syndrome peut être occulté par la réinstauration du traitement, l’augmentation de la dose ou le passage à un antipsychotique différent. Si des signes et symptômes de dyskinésie tardive apparaissent, l’arrêt de tous les antipsychotiques, y compris d’HALDOL, doit être envisagé.
Symptômes extrapyramidaux
Des symptômes extrapyramidaux peuvent survenir (par exemple, tremblement, rigidité, hypersalivation, bradykinésie, akathisie, dystonie aiguë). L’utilisation d’halopéridol a été associée à l’apparition d’une akathisie, caractérisée par une sensation subjective d’agitation désagréable ou éprouvante et un besoin de bouger, souvent accompagnés d’une incapacité à rester assis ou debout sans bouger. Cet effet survient le plus souvent pendant les premières semaines du traitement. Chez les patients développant ces symptômes, une augmentation de la dose peut être délétère.
Une dystonie aiguë peut survenir pendant les premiers jours du traitement par HALDOL, mais son apparition a également été signalée plus tardivement et à la suite d’augmentations de la dose. Les symptômes dystoniques peuvent comprendre le torticolis, les grimaces faciales, le trismus, la protrusion linguale et les mouvements oculaires anormaux, notamment la crise oculogyre (liste non exhaustive). Le risque de survenue de ces réactions est plus important chez les patients de sexe masculin et les plus jeunes. En cas de dystonie aiguë, il peut être nécessaire d’arrêter la prise du médicament.
Si nécessaire, il est possible de prescrire des médicaments antiparkinsoniens de type anticholinergique pour corriger les symptômes extrapyramidaux, mais il est recommandé de ne pas les prescrire de façon systématique à titre préventif. Lorsqu’un traitement concomitant par un antiparkinsonien est requis, il peut être nécessaire de le poursuivre après l’arrêt d’HALDOL, s’il est excrété plus rapidement que l’halopéridol, afin d’éviter l’apparition ou l’aggravation de symptômes extrapyramidaux. Le risque d’augmentation de la pression intra-oculaire doit être pris en compte lorsque des médicaments anticholinergiques, y compris des médicaments antiparkinsoniens, sont administrés en concomitance avec HALDOL.
Crises épileptiques/convulsions
La survenue de crises épileptiques déclenchées par l’halopéridol a été signalée. La prudence est requise chez les patients atteints d’épilepsie ou présentant des prédispositions aux crises épileptiques (sevrage alcoolique et lésions cérébrales, par exemple).
Sécurité hépatobiliaire
L’halopéridol étant métabolisé par le foie, il est conseillé d’ajuster la dose et de procéder avec prudence chez les patients atteints d’insuffisance hépatique (voir rubriques 4.2 et 5.2). Des cas isolés d’anomalies de la fonction hépatique ou d’hépatite, le plus souvent cholestatique, ont été signalés (voir rubrique 4.8).
Sécurité endocrinienne
La thyroxine peut favoriser l’apparition d’effets toxiques de l’halopéridol. Chez les patients atteints d’hyperthyroïdie, le traitement antipsychotique ne devra être utilisé qu’avec précaution et devra toujours être accompagné d’un traitement visant à rétablir l’euthyroïdie.
Les effets hormonaux des antipsychotiques comprennent l’hyperprolactinémie, laquelle peut entraîner une galactorrhée, une gynécomastie et une oligoménorrhée ou une aménorrhée (voir rubrique 4.8). Les études de cultures tissulaires semblent indiquer que le développement des cellules au sein des tumeurs mammaires humaines pourrait être stimulé par la prolactine. Bien qu’aucune association claire n’ait été démontrée entre l’administration d’antipsychotiques et les tumeurs mammaires humaines lors des études cliniques et épidémiologiques, la prudence est recommandée en présence d’antécédents médicaux pertinents. HALDOL doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une hyperprolactinémie préexistante ou de possibles tumeurs prolactino?dépendantes (voir rubrique 5.3).
Des cas d’hypoglycémie et de syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique ont été signalés avec l’halopéridol (voir rubrique 4.8).
Thromboembolie veineuse
Des cas de thromboembolie veineuse (TEV) ont été signalés avec les antipsychotiques. Étant donné que les patients traités par des antipsychotiques présentent souvent des facteurs de risque acquis de TEV, tous les facteurs de risque éventuels de TEV doivent être identifiés avant et pendant le traitement par HALDOL et des mesures préventives doivent être prises.
Réponse au traitement et sevrage
Dans le cadre de la schizophrénie, la réponse au traitement antipsychotique peut être différée.
Si les antipsychotiques sont arrêtés, la réapparition des symptômes liés à la pathologie sous-jacente peut ne pas être perceptible pendant plusieurs semaines ou mois.
Dans de très rares cas, des symptômes de sevrage aigus (incluant des nausées, des vomissements et des insomnies) ont été signalés après l’arrêt brutal d’antipsychotiques à haute dose. Un arrêt progressif est conseillé par mesure de précaution.
Patients atteints de dépression
Il est recommandé de ne pas utiliser HALDOL seul lorsque la dépression est l’affection prédominante chez un patient. Le médicament peut être associé à des antidépresseurs pour traiter les patients chez lesquels coexistent une dépression et une psychose (voir rubrique 4.5).
Passage d’une phase maniaque à une phase dépressive
Lors du traitement des épisodes maniaques chez les patients atteints de troubles bipolaires, il existe un risque de passage de la phase maniaque à une phase dépressive. Il est important de surveiller ce passage à un épisode dépressif et les risques associés, tels qu’un comportement suicidaire, afin de pouvoir intervenir le cas échéant.
Métaboliseurs lents du CYP2D6
HALDOL doit être utilisé avec précaution chez les patients connus pour être des métaboliseurs lents du cytochrome P450 (CYP) 2D6 et recevant en parallèle un inhibiteur du CYP3A4.
Population pédiatrique
Les données de sécurité disponibles concernant la population pédiatrique indiquent un risque de survenue de symptômes extrapyramidaux, notamment une dyskinésie tardive, et d’une sédation. Les données de sécurité disponibles concernant l’usage à long terme sont limitées.
Excipients d’HALDOL
HALDOL 5 mg, comprimé contient du lactose monohydraté. Les patients présentant de rares problèmes héréditaires d’intolérance au galactose, de déficit total en lactase ou de malabsorption du glucose ou du galactose ne devraient pas prendre ce médicament.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.
Effets cardiovasculaires
L’utilisation d’HALDOL est contre-indiquée en association avec les médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc (voir rubrique 4.3), par exemple :
· les anti-arythmiques de classe IA (p. ex., disopyramide, quinidine).
· les anti-arythmiques de classe III (p. ex., amiodarone, dofétilide, dronédarone, ibutilide, sotalol).
· certains antidépresseurs (p. ex., citalopram, escitalopram).
· certains antibiotiques (p. ex., azithromycine, clarithromycine, érythromycine, lévofloxacine, moxifloxacine, télithromycine).
· d’autres antipsychotiques (p. ex., dérivés de la phénothiazine, sertindole, pimozide, ziprasidone).
· certains antifongiques (p. ex., pentamidine).
· certains antipaludéens (p. ex., halofantrine).
· certains traitements gastro-intestinaux (p. ex., dolasétron).
· certains médicaments utilisés pour le traitement du cancer (p. ex., torémifène, vandétanib).
· certains autres médicaments (p. ex., bépridil, méthadone).
Cette liste n’est pas exhaustive.
La prudence est conseillée lorsque HALDOL est utilisé en association avec des médicaments connus pour provoquer un déséquilibre électrolytique (voir rubrique 4.4).
Médicaments pouvant augmenter les concentrations plasmatiques de l’halopéridol
L’halopéridol est métabolisé par plusieurs voies (voir rubrique 5.2). Les principales voies sont la glucurono-conjugaison et la réduction cétonique. Le système enzymatique du cytochrome P450 est également impliqué, en particulier le CYP3A4 et, dans une moindre mesure, le CYP2D6. L’inhibition de ces voies de métabolisation par un autre médicament ou la réduction de l’activité enzymatique du CYP2D6 peuvent conduire à une augmentation des concentrations de l’halopéridol. Les effets de l’inhibition du CYP3A4 et de la réduction de l’activité enzymatique du CYP2D6 peuvent être cumulatifs (voir rubrique 5.2). D’après les informations limitées et parfois contradictoires qui sont disponibles, l’augmentation potentielle des concentrations plasmatiques de l’halopéridol, lors de l’administration concomitante d’un inhibiteur du CYP3A4 et/ou du CYP2D6, peut être comprise entre 20 % et 40 % bien que, dans certains cas, des augmentations allant jusqu’à 100 % aient été rapportées. Les médicaments susceptibles de provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques de l’halopéridol (d’après l’expérience clinique ou le mécanisme d’interaction médicamenteuse) comprennent, par exemple :
· les inhibiteurs du CYP3A4 : alprazolam, fluvoxamine, indinavir, itraconazole, kétoconazole, néfazodone, posaconazole, saquinavir, vérapamil, voriconazole.
· les inhibiteurs du CYP2D6 : bupropion, chlorpromazine, duloxétine, paroxétine, prométhazine, sertraline, venlafaxine.
· les inhibiteurs combinés du CYP3A4 et du CYP2D6 : fluoxétine, ritonavir.
· des médicaments dont le mécanisme est incertain : buspirone.
Cette liste n’est pas exhaustive.
L’augmentation des concentrations plasmatiques de l’halopéridol peut entraîner une majoration du risque d’effets indésirables, notamment d’allongement du QTc (voir rubrique 4.4). Des allongements du QTc ont été observés lorsque l’halopéridol a été administré avec une association des inhibiteurs métaboliques que sont le kétoconazole (400 mg/jour) et la paroxétine (20 mg/jour).
Chez les patients prenant de l’halopéridol en concomitance avec des médicaments de ce type, il est recommandé de surveiller les signes ou symptômes d’une majoration ou d’une prolongation des effets pharmacologiques de l’halopéridol et de réduire la dose d’HALDOL si nécessaire.
Médicaments pouvant réduire les concentrations plasmatiques de l’halopéridol
L’administration concomitante d’halopéridol et d’inducteurs enzymatiques puissants du CYP3A4 peut entraîner une diminution progressive des concentrations plasmatiques de l’halopéridol au point d’en réduire potentiellement l’efficacité, par exemple :
· Carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, rifampicine, millepertuis (Hypericum perforatum).
Cette liste n’est pas exhaustive.
Une induction enzymatique peut être observée au bout de quelques jours de traitement. L’induction enzymatique atteint généralement son niveau maximal en l’espace de 2 semaines environ et peut ensuite persister pendant une durée similaire après l’arrêt du traitement par le médicament. En cas de traitement concomitant par des inducteurs du CYP3A4, il est recommandé de maintenir les patients sous surveillance et d’augmenter la dose d’HALDOL si nécessaire. Après l’arrêt de l’inducteur du CYP3A4, la concentration de l’halopéridol peut augmenter progressivement et il peut donc être nécessaire de réduire la dose d’HALDOL.
Le valproate de sodium est connu pour inhiber la glucurono-conjugaison mais n’altère pas les concentrations plasmatiques de l’halopéridol.
Effets de l’halopéridol sur les autres médicaments
L’halopéridol peut amplifier la dépression du SNC induite par l’alcool ou par les médicaments dépresseurs du SNC, notamment les hypnotiques, les sédatifs ou les analgésiques puissants. Une majoration de l’effet sur le SNC a également été rapportée en association avec la méthyldopa.
L’halopéridol peut antagoniser l’action de l’adrénaline et des autres médicaments sympathomimétiques (stimulants tels que les amphétamines, par exemple) et inverser les effets hypotenseurs des antagonistes adrénergiques tels que la guanéthidine.
L’halopéridol peut antagoniser les effets de la lévodopa et des autres agonistes de la dopamine.
L’halopéridol est un inhibiteur du CYP2D6. L’halopéridol inhibe le métabolisme des antidépresseurs tricycliques (imipramine, désipramine, par exemple), ce qui conduit à une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments.
Autres formes d’interactions
Dans de rares cas, les symptômes suivants ont été signalés lors de l’utilisation concomitante de lithium et d’halopéridol : encéphalopathie, symptômes extrapyramidaux, dyskinésie tardive, syndrome malin des neuroleptiques, syndrome cérébelleux aigu et coma. La plupart de ces symptômes ont été réversibles. Il n’a pas été clairement établi s’il s’agit là d’une entité clinique distincte.
En cas de traitement concomitant par le lithium et par HALDOL, il est néanmoins conseillé d’arrêter immédiatement le traitement si des symptômes de ce type apparaissent.
Un antagonisme des effets de la phénindione, un anticoagulant, a été rapporté.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Un nombre limité de données chez la femme enceinte (plus de 400 grossesses) n’a mis en évidence aucun effet de malformation, ni toxique pour le fœtus ou le nouveau-né de l’halopéridol. Cependant, des cas isolés d’anomalies congénitales ont été signalés après une exposition fœtale à l’halopéridol, le plus souvent en association avec d’autres médicaments. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation d’HALDOL pendant la grossesse.
Les nouveau-nés exposés aux antipsychotiques (y compris l’halopéridol) pendant le troisième trimestre de la grossesse courent un risque de réactions indésirables, notamment des symptômes extrapyramidaux et/ou des symptômes de sevrage, dont la sévérité et la durée peuvent varier, après l’accouchement. Des cas d’agitation, d’hypertonie, d’hypotonie, de tremblement, de somnolences, de détresse respiratoire et de troubles alimentaires ont été signalés. Par conséquent, il est recommandé de surveiller étroitement les nouveau-nés.
L’halopéridol est excrété dans le lait maternel. De faibles quantités d’halopéridol ont été détectées dans le plasma et l’urine de nouveau-nés allaités par des mères traitées par l’halopéridol. Il n’existe pas de données suffisantes concernant les effets de l’halopéridol chez les nouveau-nés allaités. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre le traitement avec HALDOL en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
L’halopéridol augmente le taux de prolactine. L’hyperprolactinémie peut inhiber la GnRH hypothalamique, entraînant une réduction de la sécrétion de gonadotrophine par l’hypophyse. Ceci peut inhiber la fonction de reproduction en altérant la stéroïdogenèse gonadique chez les femmes comme chez les hommes (voir rubrique 4.4).
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
La sécurité de l’halopéridol a été évaluée chez 284 patients traités par l’halopéridol dans le cadre de 3 études cliniques contrôlées contre placebo et chez 1 295 patients traités par l’halopéridol dans le cadre de 16 études cliniques en double aveugle contrôlées contre comparateur actif.
D’après les données de sécurité compilées issues de ces études cliniques, les effets indésirables les plus fréquemment signalés ont été : syndrome extrapyramidal (34 %), insomnies (19 %), agitation (15 %), hyperkinésie (13 %), céphalées (12 %), trouble psychotique (9 %), dépression (8 %), prise de poids (8 %), tremblement (8 %), hypertonie (7 %), hypotension orthostatique (7 %), dystonie (6 %) et somnolences (5 %).
Par ailleurs, la sécurité du décanoate d’halopéridol a été évaluée chez 410 patients dans le cadre de 3 études comparatives (1 comparant le décanoate d’halopéridol à la fluphénazine et 2 comparant la formulation sous forme de décanoate à l’halopéridol oral), de 9 études en ouvert et d’une étude dose-réponse.
Le tableau 3 présente les effets indésirables qui ont été :
· signalés au cours des études cliniques avec l’halopéridol ;
· signalés au cours des études cliniques avec le décanoate d’halopéridol en lien avec la fraction active ;
· identifiés dans le cadre de la surveillance post-commercialisation avec l’halopéridol et le décanoate d’halopéridol.
La fréquence des effets indésirables repose sur (ou estimée d’après) les essais cliniques ou les études épidémiologiques concernant l’halopéridol et classée suivant la convention ci-dessous :
Très fréquent : ≥ 1/10
Fréquent : ≥ 1/100, < 1/10
Peu fréquent : ≥ 1/1 000, < 1/100
Rare : ≥ 1/10 000, < 1/1 000
Très rare : < 1/10 000
Fréquence indéterminée : ne peut être estimée sur la base des données disponibles.
Les effets indésirables sont présentés par classe de système d’organes et par ordre décroissant de gravité au sein de chaque catégorie de fréquence.
Tableau 3 : effets indésirables
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Classe de système d’organes |
Effet indésirable |
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Fréquence |
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Très fréquent |
Fréquent
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Peu fréquent
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Rare
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Fréquence indéterminée |
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Affections hématologiques et du système lymphatique |
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Leucopénie |
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Pancytopénie Agranulocytose Thrombopénie Neutropénie |
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Affections du système immunitaire |
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Hypersensibilité |
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Réaction anaphylactique |
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Affections endocriniennes |
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Hyperprolactinémie |
Sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique |
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Troubles du métabolisme et de la nutrition |
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Hypoglycémie |
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Affections psychiatriques |
Agitation Insomnies |
Trouble psychotique
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État de confusion Perte de la libido Diminution de la libido Nervosité |
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Affections du système nerveux |
Syndrome extrapyramidal Hyperkinésie Céphalées |
Dyskinésie tardive Akathisie Bradykinésie Dyskinésie Dystonie Hypokinésie Sensations vertigineuses Somnolences Tremblement |
Convulsion Parkinsonisme Sédation Contractions musculaires involontaires |
Syndrome malin des neuroleptiques Dysfonction motrice Nystagmus |
Akinésie Signe de la roue dentée Faciès figé
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Affections oculaires |
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Crise oculogyre Troubles de la vision |
Vision floue |
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Affections cardiaques |
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Tachycardie |
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Fibrillation ventriculaire Torsades de pointes Tachycardie ventriculaire Extrasystoles |
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Affections vasculaires |
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Hypotension |
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Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
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Dyspnée |
Bronchospasme |
Œdème laryngé Laryngospasme |
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Affections gastro-intestinales |
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Vomissements Nausées Constipation Sécheresse buccale Hypersécrétion salivaire |
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Affections hépatobiliaires |
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Anomalies du bilan hépatique |
Hépatite Ictère |
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Insuffisance hépatique aiguë Cholestase |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
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Éruption cutanée |
Réaction de photosensibilité Urticaire Prurit Hyperhidrose |
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Angio-œdème Vascularite leucocytoclasique
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Affections musculo-squelettiques et systémiques |
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Torticolis Spasmes musculaires Raideur musculo-squelettique |
Trismus Fasciculations |
Rhabdomyolyse |
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Affections du rein et des voies urinaires |
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Rétention urinaire |
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Affections gravidiques, puerpérales et périnatales |
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Syndrome de sevrage médicamenteux chez le nouveau-né (voir rubrique 4.6) |
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Affections des organes de reproduction et du sein |
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Dysfonction érectile |
Aménorrhée Galactorrhée Dysménorrhée Douleur mammaire Gêne mammaire |
Ménorragie Troubles menstruels Dysfonction sexuelle |
Priapisme Gynécomastie |
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Troubles généraux et anomalies au site d’administration |
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Hyperthermie Œdème Troubles de la démarche
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Mort subite Œdème de la face Hypothermie
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Investigations |
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Prise de poids Perte de poids |
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Allongement du QT à l’électrocardiogramme |
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Des allongements de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme, des arythmies ventriculaires (fibrillation ventriculaire, tachycardie ventriculaire), des torsades de pointes et des morts subites ont été signalés avec l’halopéridol.
Effets de classe des antipsychotiques
Des arrêts cardiaques ont été signalés avec les antipsychotiques.
Des cas de thromboembolie veineuse, y compris des cas d’embolie pulmonaire et de thrombose veineuse profonde, ont été signalés avec les antipsychotiques. La fréquence de ces événements n’est pas connue.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.
Signes et symptômes
Le surdosage de l’halopéridol se manifeste par une exagération des effets pharmacologiques et indésirables connus du médicament. Les symptômes prédominants sont des réactions extrapyramidales sévères, une hypotension et une sédation. Les réactions extrapyramidales se présentent sous la forme d’une rigidité musculaire et d’un tremblement généralisé ou localisé. Il est également possible qu’une hypertension survienne au lieu d’une hypotension.
Dans les cas extrêmes, le patient paraîtra comateux, avec une dépression respiratoire et une hypotension suffisamment sévères pour entraîner un état comparable à l’état de choc. Le risque d’arythmies ventriculaires, potentiellement associées à un allongement du QTc, doit être envisagé.
Traitement
Il n’existe aucun antidote spécifique. Le traitement sera symptomatique. L’efficacité du charbon actif n’a pas été établie. La dialyse ne permettant d’éliminer que de très faibles quantités d’halopéridol, son utilisation n’est pas recommandée pour le traitement du surdosage (voir rubrique 5.2).
Si le patient est comateux, ses voies aériennes doivent être maintenues dégagées au moyen d’une canule oropharyngée ou d’une sonde endotrachéale. Une ventilation artificielle peut être nécessaire en cas de dépression respiratoire.
Il est recommandé de surveiller l’ECG et les signes vitaux et de poursuivre la surveillance jusqu’à ce que l’ECG soit normal. Il est également recommandé de traiter les arythmies sévères en prenant les mesures anti?arythmiques appropriées.
L’hypotension et le collapsus cardiovasculaire peuvent être contrebalancés au moyen d’un remplissage vasculaire, de plasma ou d’albumine concentrée et d’agents vasopresseurs tels que la dopamine ou la noradrénaline. L’adrénaline ne doit pas être utilisée car elle pourrait provoquer une hypotension profonde en présence d’halopéridol.
En cas de réaction
