1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Ketoconazole HRA 200 mg, comprimés
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé contient 200 mg de kétoconazole.
Excipient à effet notoire :
Chaque comprimé contient 19 mg de lactose (sous forme monohydratée).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé.
Rond biconvexe, de couleur blanc cassé à crème clair, de 10 mm de diamètre.
4. DONNÉES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Ketoconazole HRA est indiqué dans le traitement du syndrome de Cushing endogène chez les adultes et les
adolescents âgés de plus de 12 ans.
4.2 Posologie et mode d’administration
Le traitement doit être initié et surveillé par des médecins spécialisés en endocrinologie ou en médecine
interne et qui possèdent les équipements appropriés permettant de mesurer les réponses biochimiques, dans
la mesure où la dose doit être adaptée aux besoins thérapeutiques du patient, en se basant sur la normalisation
des taux de cortisol.
Posologie
Initiation
La dose recommandée pour les adultes et les adolescents lors de l’initiation du traitement est de 400 à 600
mg/jour pris par voie orale répartie en deux ou trois prises distinctes et cette dose peut être augmentée
rapidement à 800 – 1 200 mg/jour répartis en deux ou trois prises distinctes.
Lors de l’initiation du traitement, le taux de cortisol libre urinaire doit être contrôlé à intervalles de quelques
jours/semaines.
Adaptation de la posologie
La dose quotidienne de kétoconazole doit être adaptée périodiquement au cas par cas dans l’objectif de
normaliser les taux de cortisol libre urinaire et/ou de cortisol plasmatique.
European Medicines Agency – EPARs – Last updated: 10 Jan 2020
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– Une augmentation de la dose de 200 mg/jour tous les 7 à 28 jours peut être envisagée si les taux de
cortisol libre urinaire et/ou de cortisol plasmatique sont supérieurs à la limite de la normale, dans la
mesure où la dose est tolérée par le patient ;
– Une dose d’entretien de 400 mg/jour à une dose maximale de 1 200 mg/jour peut être prise par voie
orale en 2 ou 3 prises distinctes afin de rétablir les taux normaux de cortisol. Dans la plupart des
publications, la dose d’entretien variait de 600 mg/jour à 800 mg/jour.
– Lorsque la dose efficace de kétoconazole est établie, le contrôle des taux de cortisol libre urinaire
et/ou de cortisol plasmatique peut être réalisé tous les 3 à 6 mois (voir rubrique 4.4) ;
– Dans le cas d’une insuffisance surrénale et selon la sévérité de l’évènement, la dose de kétoconazole
sera diminuée d’au moins 200 mg/jour ou le traitement sera temporairement arrêté et/ou associé à
traitement glucocorticoïde jusqu’à la résolution de l’événement. Le kétoconazole peut être
réintroduit plus tard, à une dose inférieure (voir rubrique 4.4) ;
– Le traitement par le kétoconazole peut être arrêté brusquement sans nécessité d’une réduction
progressive de la dose lorsqu’un changement de stratégie thérapeutique est envisagé (par ex. une
chirurgie).
Contrôle de la fonction hépatique
Avant de commencer le traitement, il est obligatoire :
– de doser les enzymes hépatiques (ASAT, ALAT, gamma GT et phosphatase alcaline) et le taux de
bilirubine
– d’informer les patients du risque d’hépatotoxicité, y compris d’arrêter le traitement et de contacter
immédiatement leur médecin s’ils se sentent mal ou si des symptômes apparaissent, comme l’anorexie,
les nausées, les vomissements, la fatigue, la jaunisse, des douleurs abdominales ou des urines foncées. Si
tel est le cas, le traitement doit être arrêté immédiatement et des analyses de la fonction hépatique
doivent être réalisées.
En raison de l’hépatotoxicité connue du kétoconazole, le traitement ne sera pas initié chez les patients dont le
taux d’enzymes hépatiques est au-dessus de 2 fois la limite supérieure de la normale (voir rubrique 4.3).
Pendant le traitement :
– un suivi clinique étroit sera mis en place
– les enzymes hépatiques (ASAT, ALAT, gamma GT et phosphatase alcaline), ainsi que le taux de
bilirubine seront mesurés à intervalles fréquents :
o une fois par semaine pendant un mois, après l’initiation du traitement
o puis, une fois par mois pendant 6 mois.
o une fois par semaine pendant un mois chaque fois que la dose est augmentée.
En cas d’augmentation des enzymes hépatiques de moins de 3 fois la limite supérieure de la normale, un
contrôle plus fréquent des bilans de la fonction hépatique sera réalisé et la dose quotidienne sera réduite d’au
moins 200 mg.
En cas d’augmentation des enzymes hépatiques égale ou de plus de 3 fois la limite supérieure de la normale,
le kétoconazole devra être arrêté immédiatement et ne devra pas être réintroduit en raison du risque de
toxicité hépatique grave. Le kétoconazole devra être arrêté sans aucun délai si des symptômes cliniques
d’hépatite surviennent.
En cas de traitement à long terme (plus de 6 mois) :
Bien que l’hépatotoxicité soit généralement observée lors de l’initiation du traitement et au cours des six
premiers mois du traitement, le contrôle des enzymes hépatiques doit être pratiqué selon des critères
médicaux. Par mesure de précaution, dans le cas d’une augmentation de la dose après les six premiers mois
de traitement, le contrôle des enzymes hépatiques devra être répété à raison d’une fois par semaine pendant
un mois.
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Schéma posologique de la thérapie d’entretien
La thérapie d’entretien consécutive peut être administrée de deux manières différentes :
– Par schéma « inhibition seule » : la posologie d’entretien du kétoconazole peut être poursuivie telle
que décrite ci-dessus ;
– Par schéma « inhibition-et-remplacement » : la dose d’entretien du kétoconazole sera ré-augmentée
de 200 mg et associée à un traitement glucocorticoïde substitutif (voir rubrique 4.4).
Populations spéciales
Patients âgés
Les données sur l’utilisation du kétoconazole chez les patients de plus de 65 ans sont limitées, mais aucune
observation ne semble indiquer qu’une adaptation spécifique de la dose soit nécessaire chez ces patients (voir
rubrique 5.2).
Insuffisance rénale
Bien que les données soient limitées, la pharmacocinétique du kétoconazole n’est pas significativement
différente chez les patients atteints d’insuffisance rénale par rapport aux sujets sains et aucune adaptation
spécifique de la dose n’est recommandée pour cette population.
Insuffisance hépatique
Le kétoconazole est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance hépatique aiguë ou chronique
(voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.3). Le traitement ne doit pas être initié chez les patients dont les concentrations
des enzymes hépatiques dépassent une valeur égale à deux fois la limite supérieure de la normale.
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de Ketoconazole HRA chez les enfants âgés de moins de 12 ans n’ont pas été
établies. Les données actuellement disponibles sont présentées dans les rubriques 4.8, 5.1 et 5.2, mais aucune
recommandation sur la posologie ne peut être fournie.
Mode d’administration
Par voie orale.
4.3 Contre-indications
– Hypersensibilité à la substance active, ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;
– Hypersensibilité à tout médicament antifongique dérivé de l’imidazole ;
– Maladie aiguë ou chronique du foie et/ou si le taux des enzymes hépatiques avant le traitement est à 2
fois au-dessus de la limite supérieure de la normale (voir rubriques 4.2 et 4.4) ;
– Grossesse (voir rubrique 4.6) ;
– Allaitement (voir rubrique 4.6) ;
– Prolongation congénitale ou acquise de l’intervalle QTc, documentée ;
– Prise concomitante avec les médicaments suivants, qui peuvent interagir et entraîner des effets
indésirables potentiellement menaçants pour le pronostic vital (voir rubrique 4.5) :
o Les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase métabolisés par le CYP3A4 (par ex. simvastatine,
atorvastatine et lovastatine) en raison du risque de toxicité musculaire, y compris la
rhabdomyolyse ;
o L’éplérénone, en raison du risque accru d’hyperkaliémie et d’hypotension ;
o Les substances qui peuvent avoir une augmentation de leurs concentrations plasmatiques et un
risque d’induire une prolongation de l’intervalle QT : méthadone, disopyramide, quinidine,
dronédarone, pimozide, sertindole, saquinavir (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg bid),
ranolazine, mizolastine, halofantrine ;
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o Le dabigatran, en raison de l’augmentation du risque de saignement ;
o Le triazolam, le midazolam oral et l’alprazolam, en raison d’un potentiel de sédation prolongée
ou augmentée et d’une dépression respiratoire ;
o Les alcaloïdes de l’ergot de seigle (par ex. dihydroergotamine, ergométrine (ergonovine),
ergotamine et méthylergométrine (méthylergonovine), en raison du risque accru d’ergotisme et
d’autres effets indésirables vasospastiques graves ;
o La lurasidone ;
o La quétiapine, en raison d’un risque accru de toxicité ;
o La télithromycine et la clarithromycine, chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère, en
raison d’un risque accru d’hépatotoxicité et de prolongation de l’intervalle QT ;
o La félodipine, la nisoldipine, en raison d’un risque accru d’œdème et d’insuffisance cardiaque
congestive ;
o La colchicine, chez les patients atteints d’insuffisance rénale, en raison d’un risque accru d’effets
indésirables sévères ;
o L’irinotécan, en raison d’une modification du métabolisme de ce médicament ;
o L’évérolimus, le sirolimus (également connu sous le nom de rapamycine), en raison d’une
augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments ;
o Le vardénafil, chez les hommes âgés de plus de 75 ans, en raison d’un risque accru d’effets
indésirables ;
o Le paritaprévir/ombitasvir (ritonavir), en raison d’un risque accru d’événements indésirables ;
o La fésotérodine et la solifénacine chez les patients atteints d’insuffisance rénale ;
o Le tolvaptan, utilisé pour le traitement d’une maladie spécifique dénommée « syndrome de
sécrétion inappropriée de l’hormone antidiurétique ».
La liste ci-dessus n’est pas une liste exhaustive des composés qui peuvent interagir avec le kétoconazole et
entraîner des réactions potentiellement menaçantes pour le pronostic vital.
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Contrôle de la fonction hépatique
Les enzymes hépatiques doivent être contrôlées chez tous les patients sous kétoconazole. En raison d’un
risque de toxicité hépatique grave, un suivi étroit des patients est nécessaire (voir rubrique 4.2).
Contrôle du fonctionnement des glandes surrénales
La fonction surrénalienne doit être suivie à intervalles réguliers dans la mesure où une insuffisance surrénale
peut survenir pendant le traitement dans certaines situations de déficience relative en cortisol, du fait d’une
demande accrue en glucocorticoïdes (par ex. en cas de stress, chirurgie ou infection), et/ou en cas de
surdosage par le kétoconazole (pour les patients traités par un schéma thérapeutique « inhibition seule ») ou
d’insuffisance du traitement glucocorticoïde substitutif (pour les patients sous schéma thérapeutique
« inhibition-et-remplacement »). Le cortisol sérique ou plasmatique et/ou le cortisol salivaire et/ou les taux
de cortisol libre urinaire seront contrôlés au minimum dans la semaine suivant l’initiation du kétoconazole et
périodiquement par la suite. Lorsque les taux de cortisol libre urinaire/sérique/plasmatique sont normalisés
ou proches de la cible et que la dose efficace de kétoconazole est établie, le contrôle peut être réalisé tous les
3 à 6 mois (voir rubrique 4.2 pour l’adaptation de la dose en cas d’insuffisance surrénale).
Tous les patients doivent être surveillés et informés des signes et symptômes associés à l’hypocortisolisme
(par ex. faiblesse, fatigue, anorexie, nausées, vomissements, perte de poids, hypotension, hyponatrémie,
hyperkaliémie et/ou hypoglycémie).
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Si les symptômes cliniques évoquent une insuffisance surrénale, les taux de cortisol doivent être mesurés et
le kétoconazole sera temporairement arrêté ou la dose réduite et, le cas échéant, un traitement de substitution
par glucocorticoïde sera initié. Le kétoconazole peut être réintroduit par la suite, à une dose inférieure (voir
rubrique 4.2).
Schéma thérapeutique « inhibition-et-remplacement »
Il faut éduquer les patients traités par schéma inhibition-et-remplacement à adapter leur dose de traitement
