PERFALGAN ENFANTS 0.5 ml

ANSM – Mis à jour le : 24/01/2019

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PERFALGAN 10 mg/ml, solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Paracétamol………………………………………………………………………………………………………. 10,00 mg

Pour 1 ml.

Un flacon de 100 ml contient 1000 mg de paracétamol.

Un flacon de 50 ml contient 500 mg de paracétamol.

Excipient à effet notoire : sodium 0,04 mg/ml.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution pour perfusion.

La solution est claire et légèrement jaune.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

PERFALGAN est indiqué dans le traitement de courte durée des douleurs d’intensité modérée, en particulier en période post-opératoire et dans le traitement de courte durée de la fièvre, lorsque la voie intraveineuse est cliniquement justifiée par l’urgence de traiter la douleur ou l’hyperthermie et/ou lorsque d’autres voies d’administration ne sont pas possibles.

4.2. Posologie et mode d’administration

Voie intraveineuse.

Flacon de 100 ml : réservé à l’adulte, à l’adolescent et à l’enfant de plus de 33 kg.

Flacon de 50 ml : adapté aux nouveau-nés, aux nourrissons et à l’enfant de moins de 33 kg.

Posologie

La posologie est calculée en fonction du poids du patient (voir tableau posologique ci-dessous).

* Nouveau-nés prématurés : Il n’y a pas de données d’efficacité et de tolérance disponibles chez les nouveau-nés prématurés (voir rubrique 5.2).

** Les patients ayant un poids inférieur doivent recevoir des volumes plus réduits.

L’intervalle entre deux administrations est de 4 heures au minimum. Ne pas administrer plus de 4 doses par 24 heures.

L’intervalle entre deux administrations chez l’insuffisant rénal sévère est de 6 heures au minimum.

*** La dose maximale journalière : La dose maximale journalière telle que présentée dans le tableau ci-dessus est destinée aux patients ne recevant pas d’autres produits contenant du paracétamol et devra être ajustée en conséquence, en tenant compte de ces produits.

Insuffisance rénale

Chez les patients insuffisants rénaux, l’intervalle minimal entre chaque administration doit être modifié selon le schéma suivant :

Insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique chronique ou une affection hépatique active compensée, une insuffisance hépatocellulaire, un alcoolisme chronique, une malnutrition chronique (réserves basses en glutathion hépatique), une déshydratation, une maladie de Gilbert, pesant moins de 50 kg : la dose maximale journalière ne doit pas dépasser 3 g (voir rubrique 4.4).

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n’est habituellement nécessaire chez les patients gériatriques.

Mode d’administration

La solution de paracétamol est administrée en perfusion intraveineuse de 15 minutes.

Patients ayant un poids ≤ 10 kg :

· Le flacon de verre de PERFALGAN ne doit pas être utilisé directement en perfusion compte tenu du petit volume du médicament à administrer dans cette population

· Le volume à administrer doit être prélevé du flacon et peut être administré en l’état ou dilué (dans un volume allant de 1 à 9) dans une solution de chlorure de sodium à 0,9% ou une solution de glucose à 5% et administré en15 minutes

· Une seringue de 5 ou 10 mL doit être utilisée afin de mesurer la dose appropriée selon le poids de l’enfant et le volume à prélever. Cependant, ce volume ne doit jamais dépasser 7,5 mL par dose.

· L’utilisateur doit se référer aux recommandations posologiques du résumé des caractéristiques du produit.

Pour prélever la solution, utiliser une aiguille de 0,8 mm (21 gauges) de diamètre et perforer verticalement le bouchon à l’endroit spécifiquement désigné.

Comme pour toutes les solutions pour perfusion conditionnées dans des flacons en verre, il est rappelé qu’une surveillance étroite est particulièrement recommandée à la fin de la perfusion quelle que soit la voie d’administration. Cette surveillance à la fin de la perfusion s’applique tout particulièrement aux perfusions par voie centrale de façon à éviter une embolie gazeuse.

Texte concernant le flacon de 50 ml :

PERFALGAN en flacon de 50 ml peut éventuellement être dilué dans une solution de chlorure de sodium à 0,9% ou une solution de glucose à 5% (dans un volume allant de 1 à 9). Dans ce cas, la solution diluée doit être utilisée dans l’heure qui suit sa préparation (incluant le temps de perfusion).

4.3. Contre-indications

PERFALGAN est contre-indiqué :

· en cas d’hypersensibilité au paracétamol ou au chlorhydrate de propacétamol (prodrogue du paracétamol) ou à l’un des excipients,

· en cas d’insuffisance hépato-cellulaire sévère.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Mises en garde spéciales

Il est recommandé d’avoir recours à un traitement antalgique adapté per os dès que cette voie d’administration est possible.

Pour éviter un risque de surdosage, vérifier l’absence de paracétamol ou de propacétamol dans la composition d’autres médicaments associés (dont des médicaments sur ordonnance et en vente libre).

Des doses supérieures à celles recommandées entraînent un risque d’atteinte hépatique très sévère. Les symptômes et les signes cliniques de l’atteinte hépatique (incluant hépatite fulminante, insuffisance hépatique, hépatite cholestatique, hépatite cytolytique) sont généralement observés après 2 jours et atteignent habituellement un maximum après 4 à 6 jours. Un traitement avec antidote doit être donné dès que possible (voir rubrique 4.9).

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par 100 ml de PERFALGAN ; donc, il est essentiellement sans sodium.

Le paracétamol peut provoquer des réactions cutanées graves. Les patients doivent être informés des signes précoces des réactions cutanées graves et l’utilisation du médicament doit être interrompue dès la première apparition d’une éruption cutanée ou de tout autre signe d’hypersensibilité.

Comme pour toute solution pour injection présentée en flacon en verre, une surveillance en fin de perfusion est indispensable (voir rubrique 4.2)

Précautions d’emploi

Le paracétamol est à utiliser avec précaution en cas :

· d’insuffisance hépato-cellulaire, maladie de Gilbert,

· d’insuffisance rénale sévère (voir rubriques 4.2 et 5.2)),

· d’alcoolisme chronique,

· de réserves basses en gluthation hépatique en raison d’une malnutrition chronique, d’une anorexie, d’une boulimie ou d’une cachexie,

· de déshydratation,

· d’un déficit en glucose-6-phosphatase déshydrogénase (pouvant provoquer une anémie hémolytique).

4.5. Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Le probénécide entraîne une diminution de près de la moitié de la clairance du paracétamol en inhibant sa conjugaison à l’acide glucuronique. Une diminution de la dose de paracétamol est à envisager en cas d’association au probénécide.

Le salicylamide peut allonger la demi-vie d’élimination du paracétamol.

Une attention particulière doit être exercée en cas de prise concomitante d’inducteurs enzymatiques. Ces substances comportent, mais sans s’y limiter, les barbituriques, l’isoniazide, la carbamazépine, la rifampicine et l’éthanol. (voir rubrique 4.9).

L’utilisation concomitante de paracétamol (4 g par jour pendant au moins 4 jours) et d’anticoagulants oraux peut conduire à de légères variations de l’INR. Dans ce cas, une surveillance accrue de l’INR est nécessaire pendant la période d’utilisation concomitante et 1 semaine après l’arrêt du paracétamol.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

L’expérience clinique de l’administration intraveineuse de paracétamol est limitée. Cependant, les données épidémiologiques sur l’utilisation de doses thérapeutiques orales de paracétamol ne montrent aucun effet indésirable sur la grossesse ou sur la santé du fœtus ou du nouveau-né.

Des données prospectives dans des situations de grossesses exposées à des surdosages n’ont pas montré d’augmentation du risque de malformation.

Chez l’animal, les études sur la reproduction n’ont pas été effectuées avec la forme intraveineuse. Cependant, les études effectuées avec la voie orale n’ont pas mis en évidence d’effet malformatif ou fœtotoxique.

Néanmoins, PERFALGAN ne doit être utilisé pendant la grossesse qu’après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque. Dans ce cas, la posologie et la durée de traitement recommandées doivent être strictement respectées.

Allaitement

Après administration orale, le paracétamol passe en faible quantité dans le lait maternel. Aucun effet indésirable sur le nourrisson n’a été rapporté. Cependant, PERFALGAN peut être utilisé pendant l’allaitement.

Fertilité

Sans objet.

4.7. Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Comme avec tous les médicaments contenant du paracétamol, les réactions secondaires sont rares (> 1/10 000, < 1/1000) ou très rares (< 1/10 000) ou de fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles), elles sont décrites ci-dessous :

*De très rares cas de réactions d’hypersensibilité sous la forme d’un choc anaphylactique, d’une urticaire, d’une éruption cutanée, ont été rapportés et nécessitent l’arrêt du traitement.

**Des cas de réactions cutanées graves (pustulose exanthématique aiguë généralisée, nécrolyse épidermique toxique et syndrome de Stevens-Johnson) ont été rapportés et nécessitent l’arrêt du traitement.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Le risque d’atteinte hépatique (incluant hépatite fulminante, insuffisance hépatique, hépatite cholestatique, hépatite cytolytique) est particulièrement à craindre chez les sujets âgés, chez les jeunes enfants, chez les patients avec atteinte hépatique, en cas d’alcoolisme chronique, chez les patients souffrant de malnutrition chronique, et chez les patients recevant des inducteurs enzymatiques. Dans ces cas, l’intoxication peut être mortelle.

Les symptômes apparaissent généralement dans les 24 premières heures et comprennent : nausées, vomissements, anorexie, pâleur et douleurs abdominales.

Un surdosage, à partir de 7,5 g de paracétamol en une seule prise chez l’adulte et 140 mg/kg de poids corporel en 1 seule prise chez l’enfant provoque une cytolyse hépatique susceptible d’aboutir à une nécrose complète et irréversible se traduisant par une insuffisance hépato-cellulaire, une acidose métabolique, une encéphalopathie pouvant aller jusqu’au coma et à la mort.

Simultanément, on observe une augmentation des transaminases hépatiques (ASAT, ALAT), de la lactico-déshydrogénase, de la bilirubine, ainsi qu’une diminution du taux de prothrombine pouvant apparaître 12 à 48 heures après administration.

Les symptômes cliniques de l’atteinte hépatique sont généralement observés après deux jours, et atteignent un maximum après 4 à 6 jours.

Conduite d’urgence

· Hospitalisation immédiate.

· Avant de commencer le traitement, prélever un tube de sang pour faire le dosage plasmatique du paracétamol, dès que possible après le surdosage.

· Le traitement du surdosage comprend l’administration de l’antidote N-acétylcystéine (NAC) par voie intraveineuse ou voie orale, si possible avant la dixième heure. La NAC peut cependant apporter une certaine protection même après 10 heures, mais dans ce cas un traitement prolongé est donné.

· Traitement symptomatique.

· Des tests hépatiques doivent être effectués au début et répétés toutes les 24 heures.

· Habituellement les transaminases hépatiques se normalisent après une ou deux semaines avec récupération complète de la fonction hépatique. Cependant, dans les cas très sévères, une transplantation hépatique peut être nécessaire.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : AUTRES ANALGESIQUES ET ANTIPYRETIQUES, Code ATC : N02BE01

Le mécanisme précis des propriétés antalgiques et antipyrétiques du paracétamol reste à établir pouvant impliquer des actions centrales et périphériques.

PERFALGAN permet un début de soulagement de la douleur dans les 5 à 10 minutes suivant le début de l’administration. Le pic de l’effet antalgique est obtenu en 1 heure et la durée de cet effet est habituellement de 4 à 6 heures.

PERFALGAN réduit la fièvre dans les 30 minutes suivant le début de l’administration et la durée d’effet antipyrétique est d’au moins 6 heures.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Adultes

Absorption

La pharmacocinétique du paracétamol est linéaire jusqu’à 2 g en dose unique et après administration répétée sur 24 h.

La biodisponibilité du paracétamol après perfusion de 500 mg et 1 g de PERFALGAN est similaire à celle observée après perfusion de 1 g et 2 g de propacétamol (contenant 500 mg et 1 g de paracétamol respectivement).

La concentration plasmatique maximale (Cmax) de paracétamol observée à la fin des 15 minutes de perfusion intraveineuse de 500 mg et 1 g de PERFALGAN est de l’ordre de 15 µg/ml et 30 µg/ml respectivement.

Distribution

· Le volume de distribution du paracétamol est approximativement de 1 l/kg.

· La liaison aux protéines plasmatiques est faible.

· Après perfusion de 1g de paracétamol, des concentrations significatives de paracétamol (de l’ordre de 1,5 µg/ml) ont été retrouvées dans le liquide céphalo-rachidien dès la 20^ème minute après la perfusion.

Métabolisme

Le paracétamol est métabolisé essentiellement au niveau du foie selon 2 voies hépatiques majeures : la glycuroconjugaison et la sulfoconjugaison. Cette dernière voie est rapidement saturable aux posologies supérieures aux doses thérapeutiques. Une faible proportion (moins de 4 %) est transformée par le cytochrome P 450 en un intermédiaire réactif (le N-acétyl benzoquinone imine) qui, dans les conditions normales d’utilisation, est rapidement détoxifié par le glutathion réduit et éliminé dans les urines après conjugaison à la cystéine et à l’acide mercaptopurique. En revanche, lors d’intoxications massives, la quantité de ce métabolite toxique est augmentée.

Élimination

L’élimination des métabolites du paracétamol est essentiellement urinaire. 90 % de la dose administrée est excrétée dans les urines en 24 heures, principalement sous forme glycuroconjuguée (60 à 80 %) et sulfoconjuguée (20 à 30 %).

Moins de 5 % est éliminé sous forme inchangée.

La demi-vie plasmatique est de 2,7 heures et la clairance corporelle totale est d’environ 18 l/h.

Nouveau-nés, nourrissons et enfants

Les paramètres pharmacocinétiques du paracétamol observés chez le nourrisson et l’enfant sont similaires à ceux obtenus chez l’adulte, à l’exception de la demi-vie plasmatique qui est légèrement plus courte (1,5 à 2 heures). Chez le nouveau-né, la demi-vie plasmatique est plus longue que chez le nourrisson, à savoir environ 3,5 heures. Le nouveau-né, le nourrisson et l’enfant jusqu’à 10 ans éliminent significativement moins de dérivés glycuroconjugués et plus de dérivés sulfoconjugués que l’adulte.

Tableau. Les valeurs pharmacocinétiques en fonction de l’âge (clairance standardisée*CL_std/F_orale (l.h^-1 70 kg^-1) sont présentées ci-dessous.

*CL_std est l’estimation de la CL pour la population

Populations particulières

Insuffisant rénal

En cas d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine 10-30 ml/min), l’élimination du paracétamol est légèrement retardée, la demi-vie d’élimination variant de 2 à 5,3 h. La vitesse d’élimination des dérivés glycuro et sulfoconjugués est 3 fois plus lente chez l’insuffisant rénal sévère que chez le sujet sain.

En conséquence, il est recommandé de respecter un intervalle d’au moins 6 heures (voir rubrique 4.2) entre deux administrations chez l’insuffisant rénal sévère (voir rubrique 4.2).

Sujet âgé

La pharmacocinétique et le métabolisme du paracétamol ne sont pas modifiés chez le sujet âgé. Aucun ajustement de dose n’est requis dans cette population (voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques n’indiquent aucun autre risque particulier en dehors de l’information déjà incluse dans les autres rubriques du RCP.

Des études de tolérance locale effectuées chez le rat et le lapin ont montré une bonne tolérance de PERFALGAN.

L’absence d’hypersensibilité retardée de contact a été testée chez le cobaye.

Le paracétamol n’a pas présenté d’effet carcinogène chez les rats mâles ainsi que chez les souris mâles et femelles. Des signes équivoques d’activité carcinogène ont été notés chez les rats femelles sur la base d’une incidence accrue des leucémies à cellules mononucléées.

Une étude comparative de la littérature portant sur la génotoxticité et la carcinogénicité du paracétamol a montré que les effets génotoxiques du paracétamol n’apparaissaient que pour des posologies supérieures aux valeurs recommandées et se traduisaient par des effets toxiques sévères, notamment par des toxicités hépatique et médullaire prononcées. Le seuil de génotoxicité n’est pas atteint aux posologies thérapeutiques du paracétamol.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol, chlorhydrate de cystéine monohydraté, phopshate disodique dihydraté, hydroxyde de sodium, acide chlorhydrique, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

Perfalgan ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

D’un point de vue microbiologique, à moins que la méthode d’ouverture écarte tout risque de contamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement. Si le produit n’est pas utilisé immédiatement, la durée et les conditions de conservation sont sous la responsabilité de l’utilisateur.

Texte concernant le flacon de 50 ml :

Après dilution dans du chlorure de sodium à 0,9% ou du glucose à 5%, la solution doit être utilisée immédiatement. Toutefois, si la solution n’est pas utilisée immédiatement, ne pas la conserver plus d’une heure (incluant le temps de perfusion).

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas +30°C.

Ne pas conserver au réfrigérateur, ne pas congeler.

6.5. Nature et contenu de l’emballage extérieur

50 ml et 100 ml en flacon (verre incolore de type II) avec bouchon en bromobutyl et capsule Flipp-Off en aluminium/plastique.

Conditionnement de 12 flacons.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Utiliser une aiguille de 0,8 mm de diamètre (21 gauges) et perforer verticalement le bouchon à l’endroit spécifiquement désigné.

Avant toute administration, le produit doit être visuellement contrôlé pour détecter toute particule et jaunissement. A usage unique. Toute solution non utilisée doit être éliminée.

La solution diluée doit être contrôlée visuellement et ne doit pas être utilisée en présence d’opalescence, de particules visibles ou de précipité.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BRISTOL-MYERS SQUIBB

3, RUE JOSEPH MONIER

92500 RUEIL-MALMAISON

[Tel, fax, e-Mail : à compléter ultérieurement par le titulaire]

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 563 059-1 ou 34009 563 059 1 9 : 100 ml en flacon (verre), conditionnement de 12.

· 563 624-0 ou 34009 563 624 0 0 : 50 ml en flacon (verre), conditionnement de 12.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I

Médicament réservé à l’usage hospitalier.