ANSM – Mis à jour le : 30/10/2017

LEVOFLOXACINE 500 mg, comprimé pelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Lévofloxacine hémihydratée…………………………………………………………………………………….. 500 mg

Pour un comprimé pelliculé sécable

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé sécable.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

LEVOFLOXACINE ARROW 500 mg, comprimé pelliculé sécable est indiqué chez les adultes pour le traitement des infections suivantes (voir rubriques 4.4 et 5.1) :

· Sinusites aiguës bactériennes.

· Exacerbations aiguës de bronchite chronique.

· Pneumonies communautaires.

· Infections compliquées de la peau et des tissus mous.

Pour les infections mentionnées ci-dessus, LEVOFLOXACINE ARROW 500 mg, comprimé pelliculé sécable ne doit être utilisé que lorsque les antibiotiques recommandés dans les traitements initiaux de ces infections, sont jugés inappropriés.

· Pyélonéphrites et infections urinaires compliquées (voir rubrique 4.4).

· Prostatites chroniques bactériennes.

· Cystites non compliquées (voir rubrique 4.4).

· Maladie du charbon : prophylaxie post-exposition et traitement curatif (voir rubrique 4.4).

LEVOFLOXACINE ARROW 500 mg, comprimé pelliculé sécable peut également être utilisé en relais d'un traitement intraveineux initial de lévofloxacine chez les patients ayant montré une amélioration de leur état.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l’utilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

Les comprimés de LEVOFLOXACINE ARROW sont administrés une ou deux fois par jour. La posologie dépend du type et de la gravité de l’infection, et de la sensibilité du germe en cause.

Les comprimés de LEVOFLOXACINE ARROW peuvent également être utilisés en relais d'un traitement intraveineux initial de lévofloxacine chez les patients ayant montré une amélioration de leur état; compte-tenu de la bioéquivalence des formes parentérale et orale, une même posologie peut être utilisée.

Posologie

Les recommandations sur la posologie LEVOFLOXACINE ARROW sont les suivantes :

Posologie chez les patients avec une fonction rénale normale (clairance de la créatinine > 50 ml/min)

Indication	Posologie quotidienne (selon la gravité)	Durée du traitement (selon la gravité)
Sinusites aiguës bactériennes	500 mg une fois par jour	10 – 14 jours
Exacerbations aiguës de bronchite chronique	500 mg une fois par jour	7 – 10 jours
Pneumonies communautaires	500 mg une ou deux fois par jour	7 – 14 jours
Pyélonéphrites	500 mg une fois par jour	7 – 10 jours
Infections urinaires compliquées	500 mg une fois par jour	7 – 14 jours
Cystites non compliquées	250 mg une fois par jour	3 jours
Prostatites chroniques bactériennes	500 mg une fois par jour	28 jours
Infections compliquées de la peau et des tissus mous	500 mg une ou deux fois par jour	7 – 14 jours
Maladie du charbon	500 mg une fois par jour	8 semaines

Populations particulières

Insuffisance rénale (clairance de la créatinine ≤ 50 ml/min)

	Posologie
	250 mg/24 h	500 mg/24 h	500 mg/12 h
Clairance de la créatinine	Dose initiale: 250 mg	Dose initiale: 500 mg	Dose initiale: 500 mg
50 – 20 ml/min	puis : 125 mg/24 h	puis : 250 mg/24 h	puis : 250 mg/12 h
19 – 10 ml/min	puis : 125 mg/48 h	puis : 125 mg/24 h	puis : 125 mg/12 h
< 10 ml/min (y compris hémodialyse et DPCA)1	puis : 125 mg/48 h	puis : 125 mg/24 h	puis : 125 mg/24 h

1 Aucune dose supplémentaire n'est nécessaire après hémodialyse ou dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA).

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire étant donné que la lévofloxacine n’est pas métabolisée significativement par le foie et est principalement excrétée par les reins.

Population âgée

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez la personne âgée, autre que celle dépendant de la fonction rénale (voir rubrique 4.4 « Tendinites et ruptures de tendons » et « Allongement de l’intervalle QT »).

Population pédiatrique

LEVOFLOXACINE ARROW est contre-indiqué chez les enfants et les adolescents en période de croissance (voir rubrique 4.3).

Mode d'administration :

Les comprimés de LEVOFLOXACINE ARROW doivent être avalés sans les croquer et avec une quantité suffisante de liquide. Ils peuvent être divisés au niveau de la barre de cassure pour adapter la dose. Les comprimés peuvent être pris pendant ou entre les repas. Les comprimés de LEVOFLOXACINE ARROW doivent être pris au moins deux heures avant ou après les sels de fer, les sels de zinc, les antiacides contenant du magnésium ou de l’aluminium, ou la didanosine (seulement les formulations de didanosine avec des substances tampons contenant de l’aluminium ou du magnésium), et l’administration de sucralfate, étant donné la survenue possible d’une diminution de l’absorption (voir rubrique 4.5).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la (aux) substance(s) active(s) ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

Les comprimés de lévofloxacine ne doivent pas être utilisés :

· chez les patients hypersensibles à la lévofloxacine ou à toute autre quinolone, ou à l’un des excipients mentionnés dans la rubrique 6.1,

· chez les patients épileptiques,

· chez les patients ayant des antécédents de tendinopathies liées à l’administration de fluoroquinolones,

· chez les enfants ou les adolescents en période de croissance,

· pendant la grossesse,

· chez les femmes qui allaitent.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les Staphylococcus aureus résistants à la méticilline (SARM) possèdent souvent une co-résistance aux fluoroquinolones, dont la lévofloxacine. En conséquence, la lévofloxacine est déconseillée dans le traitement des infections à SARM connues ou suspectées à moins que les résultats bactériologiques n’aient confirmé la sensibilité de la bactérie à la lévofloxacine (et que les antibiotiques habituellement recommandés dans le traitement des infections à SARM soient jugés inappropriés).

La lévofloxacine peut être utilisée dans le traitement des sinusites aiguës bactériennes et dans les exacerbations aiguës de bronchite chronique lorsque ces infections ont été correctement diagnostiquées.

La résistance de Escherichia coli aux fluoroquinolones – pathogène le plus fréquemment responsable des infections urinaires – varie au sein de l’Union Européenne. Les prescripteurs doivent prendre en considération la prévalence locale de la résistance de E.coli aux fluoroquinolones.

Maladie du charbon : L’utilisation chez l’Homme se base sur les données de sensibilité in vitro de Bacillus anthracis, sur les données expérimentales animales ainsi que sur des données limitées chez l’Homme. Le médecin en charge du traitement doit se référer aux recommandations nationales et/ou internationales concernant le traitement de la maladie du charbon.

Tendinites et ruptures de tendons

Une tendinite peut survenir rarement. Elle concerne le plus souvent le tendon d’Achille et peut conduire à une rupture du tendon. Une tendinite et une rupture de tendon, parfois bilatérales, peuvent survenir dès les premières 48 heures d’un traitement par lévofloxacine et ont été rapportées jusqu’à plusieurs mois après l’arrêt du traitement. Le risque de tendinite et de rupture de tendon est augmenté chez les patients âgés de plus de 60 ans, chez les patients recevant des doses quotidiennes de 1 000 mg et chez les patients sous corticostéroïdes. Par ailleurs, la prudence est recommandée lorsque les fluoroquinolones sont utilisées chez les patients transplantés, cette population présentant un risque accru de tendinites. La dose quotidienne doit être adaptée chez les patients âgés en fonction de la clairance de la créatinine (voir rubrique 4.2). Une surveillance étroite de ces patients est donc nécessaire si la lévofloxacine leur est prescrite. Tous les patients doivent consulter leur médecin s’ils présentent des symptômes de tendinite. Si une tendinite est suspectée, le traitement par lévofloxacine doit être immédiatement interrompu, et un traitement approprié (par exemple une immobilisation) doit être initié sur le tendon atteint (voir rubriques 4.3 et 4.8).

Diarrhée associée à Clostridium difficile

Une diarrhée, en particulier si elle est sévère, persistante et/ou sanglante, pendant ou après le traitement par lévofloxacine (même plusieurs semaines après le traitement), peut être le signe d’une diarrhée associée à Clostridium difficile (DACD). La sévérité de la DACD peut varier d’une forme légère jusqu’à la mise en jeu du pronostic vital, la forme la plus sévère étant la colite pseudomembraneuse (voir rubrique 4.8). Par conséquent, il est important d’envisager ce diagnostic chez les patients développant une diarrhée grave pendant ou après le traitement par lévofloxacine. Si une DACD est suspectée ou confirmée, la lévofloxacine doit être arrêtée immédiatement et un traitement approprié doit être instauré sans retard. Les médicaments inhibant le péristaltisme sont contre-indiqués dans cette situation clinique.

Patients prédisposés aux crises convulsives

Les quinolones peuvent abaisser le seuil épileptogène et peuvent déclencher des crises convulsives. La lévofloxacine est contre-indiquée chez les patients ayant des antécédents d’épilepsie (voir rubrique 4.3) et, comme les autres quinolones, doit être utilisée avec la plus grande prudence chez les patients prédisposés aux crises convulsives ou sous traitement concomitant par des substances actives abaissant le seuil épileptogène, telles que la théophylline (voir rubrique 4.5). En cas de crises convulsives (voir rubrique 4.8), le traitement par lévofloxacine doit être interrompu.

Patients présentant un déficit en G-6-phosphate déshydrogénase

Les patients ayant un déficit latent ou avéré en glucose-6-phosphate déshydrogénase peuvent être sujets à des réactions hémolytiques lorsqu’ils sont traités par des quinolones. Par conséquent, si la lévofloxacine doit être utilisée chez ces patients, la survenue potentielle d’une hémolyse est à surveiller.

Insuffisants rénaux

Étant donné que la lévofloxacine est excrétée principalement par les reins, la dose de LEVOFLOXACINE ARROW doit être adaptée chez les patients insuffisants rénaux (voir rubrique 4.2).

Réactions d’hypersensibilité

La lévofloxacine peut provoquer des réactions d’hypersensibilité graves, potentiellement fatales (allant par exemple de l’angioœdème jusqu’au choc anaphylactique), occasionnellement dès la première prise (voir rubrique 4.8). Les patients doivent arrêter immédiatement le traitement et contacter leur médecin ou un médecin urgentiste, qui prendra les mesures d’urgence appropriées.

Réactions bulleuses graves

Des cas de réactions cutanées bulleuses sévères telles que le syndrome de Stevens-Johnson ou la nécrolyse épidermique toxique ont été rapportées avec la lévofloxacine (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être informés de la nécessité de contacter immédiatement leur médecin avant de continuer le traitement si surviennent des réactions au niveau de la peau et/ou des muqueuses.

Troubles de la glycémie

Comme avec toutes les quinolones, des troubles de la glycémie, incluant à la fois hypoglycémie et hyperglycémie, ont été rapportés, généralement chez des patients diabétiques recevant un traitement concomitant par un hypoglycémiant oral (par exemple glibenclamide) ou par insuline. Des cas de coma hypoglycémique ont été rapportés. Chez les patients diabétiques, une surveillance étroite de la glycémie est recommandée (voir rubrique 4.8).

Prévention de la photosensibilisation

Des réactions de photosensibilité ont été rapportées avec la lévofloxacine (voir rubrique 4.8). Il est recommandé aux patients de ne pas s’exposer inutilement à une lumière solaire forte ou à des rayons UV artificiels (par exemple lampe à bronzer, solarium) pendant le traitement et dans les 48 heures suivant l’arrêt du traitement afin d’éviter une photosensibilisation.

Patients traités par antivitamines K

Du fait d’une possible augmentation des résultats des tests de coagulation (PT/INR) et/ou de saignements chez les patients traités par lévofloxacine en association avec un antivitamine K (par exemple, la warfarine), les tests de coagulation doivent être surveillés lorsque ces médicaments sont administrés en même temps (voir rubrique 4.5).

Réactions psychotiques

Des réactions psychotiques ont été rapportées chez des patients recevant des quinolones, dont la lévofloxacine. Dans de très rares cas, elles ont conduit à des pensées suicidaires et des actes d’auto-agression, parfois après seulement une seule prise de lévofloxacine (voir rubrique 4.8). Dans le cas où le patient développe ces réactions, la lévofloxacine doit être arrêtée et des mesures appropriées doivent être mises en place. La prudence est recommandée si la lévofloxacine doit être utilisée chez des patients psychotiques ou chez des patients ayant des antécédents psychiatriques.

Allongement de l’intervalle QT

La prudence est recommandée lors d’un traitement par fluoroquinolones, dont la lévofloxacine, chez des patients présentant des facteurs de risques connus pour allonger l’intervalle QT tels que, par exemple :

· un syndrome du QT long congénital,

· un traitement concomitant avec des médicaments connus pour allonger l’intervalle QT (par exemple, les antiarythmiques de classe IA et III, les antidépresseurs tricycliques, les macrolides, les antipsychotiques),

· un déséquilibre électrolytique non corrigé (par exemple, l’hypokaliémie, l’hypomagnésémie),

· des pathologies cardiaques (par exemple, une insuffisance cardiaque, un infarctus du myocarde, une bradycardie).

Les patients âgés et les femmes peuvent être plus sensibles aux traitements allongeant l’intervalle QTc. Par conséquent, la prudence est recommandée lors d’un traitement par fluoroquinolones, dont la lévofloxacine, dans ces populations.

(Voir rubriques 4.2 Personnes âgées, 4.5, 4.8 et 4.9)

Neuropathie périphérique

Des neuropathies périphériques sensitives et sensitivo-motrices ont été rapportées chez des patients recevant des fluoroquinolones, dont la lévofloxacine. Elles peuvent survenir rapidement (voir rubrique 4.8). La lévofloxacine doit être arrêtée si le patient présente des symptômes de neuropathie afin de prévenir l‘évolution vers une atteinte irréversible.

Troubles hépatobiliaires

Des cas de nécrose hépatique pouvant conduire à une insuffisance hépatique mortelle ont été rapportés avec la lévofloxacine, principalement chez des patients ayant des maladies sévères sous-jacentes, par exemple une septicémie (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être informés d’arrêter le traitement et de contacter leur médecin si des signes et des symptômes d’atteintes hépatiques apparaissent tels qu’une anorexie, un ictère, des urines foncées, un prurit ou des douleurs abdominales.

Exacerbation d’une myasthénie

Les fluoroquinolones, dont la lévofloxacine, ont une activité de blocage neuromusculaire et peuvent exacerber la faiblesse musculaire chez les patients atteints de myasthénie. Des effets indésirables graves, notamment des décès et le recours à une assistance respiratoire, rapportés depuis la mise sur le marché des fluoroquinolones ont été associés à leur utilisation chez des patients atteints de myasthénie. La lévofloxacine est déconseillée chez les patients ayant des antécédents connus de myasthénie.

Troubles de la vision

En cas de survenue de troubles de la vision ou de toute autre manifestation oculaire, un ophtalmologiste doit être consulté immédiatement (voir rubriques 4.7 et 4.8).

Infections secondaires

L’utilisation de la lévofloxacine, en particulier si elle est prolongée, peut favoriser la croissance de souches non sensibles. Si une infection secondaire survient pendant le traitement, des mesures appropriées doivent être prises.

Interférence avec les examens biologiques

Chez les patients traités par lévofloxacine, la recherche d’opiacés dans les urines peut donner des résultats faussement positifs. Il peut être nécessaire de confirmer la présence d’opiacés par une méthode de détection plus spécifique.

La lévofloxacine peut inhiber la croissance de Mycobacterium tuberculosis et peut donc donner des résultats faussement négatifs dans le diagnostic bactériologique de la tuberculose.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Effets d’autres médicaments sur LEVOFLOXACINE ARROW

Sels de fer, sels de zinc, antiacides contenant du magnésium ou de l’aluminium, didanosine

L’absorption de la lévofloxacine est significativement réduite lorsque des sels de fer, ou des antiacides contenants du magnésium ou de l’aluminium, ou la didanosine (seulement les formulations de didanosine avec des substances tampons contenant de l’aluminium ou du magnésium) sont administrés en même temps que les comprimés de LEVOFLOXACINE ARROW. L’administration concomitante de fluoroquinolones avec des multivitamines contenant du zinc semble réduire leur absorption orale. Il est recommandé que les préparations contenant des cations divalents ou trivalents, tels que les sels de fer, les sels de zinc, ou les antiacides contenant du magnésium ou de l’aluminium, ou la didanosine (seulement les formulations de didanosine avec des substances tampons contenant de l’aluminium ou du magnésium) ne soient pas administrés dans les 2 heures avant ou après l’administration des comprimés de LEVOFLOXACINE ARROW (voir rubrique 4.2). Les sels de calcium ont un effet minime sur l’absorption orale de la lévofloxacine.

Sucralfate

La biodisponibilité des comprimés de LEVOFLOXACINE ARROW est significativement réduite lorsque ceux-ci sont administrés en même temps que le sucralfate. Si le patient doit recevoir en même temps du sucralfate et du LEVOFLOXACINE ARROW, il est préférable d’administrer le sucralfate 2 heures après l’administration du comprimé de LEVOFLOXACINE ARROW (voir rubrique 4.2).

Théophylline, fenbufène ou médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens comparables

Aucune interaction pharmacocinétique de la lévofloxacine avec la théophylline n’a été trouvée dans une étude clinique. Cependant, un abaissement notable du seuil épileptogène peut survenir lorsque des quinolones sont administrées en même temps que la théophylline, des médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens ou d’autres médicaments abaissant le seuil épileptogène.

Les concentrations de lévofloxacine étaient d’environ 13 % supérieures en présence de fenbufène que lorsqu’elle était administrée seule.

Probénécide et cimétidine

Le probénécide et la cimétidine ont eu un effet statistiquement significatif sur l’élimination de la lévofloxacine. La clairance rénale de la lévofloxacine était diminuée en présence de cimétidine (24 %) ou de probénécide (34 %). Ceci s’explique par le fait que ces deux médicaments sont capables de bloquer la sécrétion tubulaire rénale de la lévofloxacine. Toutefois, aux doses testées dans l’étude, les différences statistiquement significatives des paramètres cinétiques n’ont probablement pas de pertinence clinique.

Il faut être prudent lorsque la lévofloxacine est co-administrée avec des médicaments qui affectent la sécrétion tubulaire rénale, tels que le probénécide et la cimétidine, en particulier chez les patients insuffisants rénaux.

Autres informations pertinentes

Les études de pharmacologie clinique ont montré que la pharmacocinétique de la lévofloxacine n’était pas significativement affectée d’un point de vue clinique lorsqu’elle était administrée en même temps que les médicaments suivants : carbonate de calcium, digoxine, glibenclamide, ranitidine.

Effets de LEVOFLOXACINE ARROW sur d’autres médicaments

Ciclosporine

La demi-vie de la ciclosporine était augmentée de 33 % lorsqu’elle était co-administrée avec la lévofloxacine.

Antivitamines K

Une augmentation des résultats des tests de coagulation (PT/INR) et/ou des saignements, qui peuvent être sévères, ont été rapportés chez les patients traités par lévofloxacine en association avec un antivitamine K (par exemple, la warfarine). En conséquence, les tests de coagulation doivent être surveillés chez les patients traités par les antivitamines K (voir rubrique 4.4).

Médicaments connus pour allonger l’intervalle QT

La lévofloxacine, comme d’autres fluoroquinolones, doit être utilisée avec prudence chez les patients recevant des médicaments connus pour allonger l’intervalle QT (par exemple, les antiarythmiques de classe IA et III, les antidépresseurs tricycliques, les macrolides, les antipsychotiques) (voir rubrique 4.4 Allongement de l’intervalle QT).

Autres informations pertinentes

Dans une étude d’interactions pharmacocinétiques, la lévofloxacine n’affectait pas la pharmacocinétique de la théophylline (qui est un substrat test pour le CYP1A2), indiquant que la lévofloxacine n’est pas un inhibiteur du CYP1A2.

Autres formes d’interactions

Alimentation

Il n’existe pas d’interaction cliniquement significative avec les aliments. Les comprimés de LEVOFLOXACINE ARROW peuvent donc être administrés sans tenir compte de l’alimentation.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il existe des données limitées sur l'utilisation de la lévofloxacine chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3.).

Cependant, en l’absence de donnée chez l’Homme et en raison d’un risque de lésion du cartilage des articulations portantes de l’organisme en croissance par les fluoroquinolones suggéré par les données expérimentales, la lévofloxacine ne doit pas être utilisée chez la femme enceinte (voir rubriques 4.3 et 5.3).

Allaitement

LEVOFLOXACINE ARROW est contre-indiqué chez les femmes qui allaitent. Il n’existe pas de données suffisantes sur l’excrétion de la lévofloxacine dans le lait maternel ; cependant d’autres fluoroquinolones sont excrétées dans le lait maternel. En l’absence de donnée chez l’Homme et en raison d’un risque de lésion du cartilage des articulations portantes de l’organisme en croissance par les fluoroquinolones suggéré par les données expérimentales, la lévofloxacine ne doit pas être utilisée chez les femmes qui allaitent (voir rubriques 4.3 et 5.3).

Fertilité

La lévofloxacine n’a pas perturbé la fertilité ou les performances de reproduction chez les rats.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Certains effets indésirables (par exemple, les étourdissements/vertiges, la somnolence, les troubles visuels) peuvent altérer la capacité du patient à se concentrer et à réagir, et ainsi peuvent constituer un risque dans les situations où ces capacités sont d’une importance particulière (par exemple, la conduite de véhicules ou l’utilisation de machines).

4.8. Effets indésirables

Les informations présentées ci-dessous sont basées sur les données d’études cliniques menées sur plus de 8 300 patients et sur une l’expérience étendue acquise depuis la mise sur le marché.

Les fréquences sont définies en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.

Classe de systèmes d'organes	Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)	Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)	Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)	Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Infections et infestations		Infections fongiques dont infections à Candida, Résistance du pathogène
Affections hématologiques et du système lymphatique		Leucopénie Éosinophilie	Thrombopénie Neutropénie	Pancytopénie Agranulocytose Anémie hémolytique
Affections du système immunitaire			Angioœdème Hypersensibilité (voir rubrique 4.4)	Choc anaphylactiquea Choc anaphylactoïdea (voir rubrique 4.4)
Troubles du métabolisme et de la nutrition		Anorexie	Hypoglycémie en particulier chez les patients diabétiques (voir rubrique 4.4)	Hyperglycémie Coma hypoglycémique (voir rubrique 4.4)
Affections psychiatriques	Insomnie	Anxiété État confusionnel Nervosité	Réactions psychotiques (par exemple hallucinations, paranoïa) Dépression Agitation Rêves anormaux Cauchemars	Troubles psychotiques avec comportements d’auto-agression, notamment idées suicidaires ou tentatives de suicide (voir rubrique 4.4)
Affections du système nerveux	Céphalées Sensations vertigineuses	Somnolence Tremblements Dysgeusie	Convulsions (voir rubriques 4.3 et 4.4) Paresthésies	Neuropathie sensitive périphérique (voir rubrique 4.4) Neuropathie sensitivomotrice périphérique (voir rubrique 4.4) Parosmie dont anosmie Dyskinésie Trouble extrapyramidal Agueusie Syncope Hypertension intra-crânienne bénigne
Affections oculaires			Troubles de la vision tels que vision floue (voir rubrique 4.4)	Perte de vision transitoire (voir rubrique 4.4), uvéite
Affections de l'oreille et du labyrinthe		Vertiges	Acouphènes	Perte de l’audition Altération de l’audition
Affections cardiaques			Tachycardie, Palpitations	Tachycardie ventriculaire qui peut entraîner un arrêt cardiaque Arythmie ventriculaire et torsade de pointes (rapportées principalement chez les patients ayant des facteurs de risques d’allongement de l’intervalle QT), allongement de l’intervalle QT confirmé à l’électrocardiogramme (voir rubriques 4.4 et 4.9)
Affections vasculaires			Hypotension
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales		Dyspnée		Bronchospasme Pneumopathie allergique
Affections gastro- intestinales	Diarrhée Vomissements Nausées	Douleurs abdominales Dyspepsie Flatulences Constipation		Diarrhée – hémorragique qui dans de très rares cas peut être évocatrice d’une entérocolite, notamment d’une colite pseudomembraneuse (voir rubrique 4.4) Pancréatite
Affections hépatobiliaires	Élévation des enzymes hépatiques (ALAT/ASAT, phosphatases alcalines, Gamma GT)	Élévation de la bilirubine sanguine		Ictère et atteinte hépatique sévère, dont des cas fatals d’insuffisance hépatique aiguë, principalement chez les patients atteints de maladies sous-jacentes graves (voir rubrique 4.4) Hépatite
Affections de la peau et du tissu sous-cutanéb		Eruption cutanée Prurit Urticaire Hyperhydrose		Nécrolyse épidermique toxique Syndrome de Stevens-Johnson Érythème polymorphe Réactions de photosensibilité (voir rubrique 4.4) Vascularite leucocytoclasique Stomatite
Affections musculo- squelettiques et systémiques		Arthralgies Myalgies	Affections des tendons (voir rubriques 4.3 et 4.4) notamment tendinites (par exemple du tendon d’Achille) Faiblesse musculaire pouvant être d’une importance particulière chez les patients atteints de myasthénie (voir rubrique 4.4)	Rhabdomyolyse Ruptures de tendon (par exemple du tendon d’Achille) (voir rubriques 4.3 et 4.4) Rupture ligamentaire Rupture musculaire Arthrites
Affections du rein et des voies urinaires		Augmentation de la créatininémie	Insuffisance rénale aiguë (par exemple, pour cause de néphrite interstitielle)
Troubles généraux et anomalies au site d’administration		Asthénie	Fièvre	Douleurs (notamment douleurs dans le dos, la poitrine et les extrémités)

a Les réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes peuvent parfois survenir dès la première dose

b Les réactions cutanéo-muqueuses peuvent parfois survenir dès la première dose

Les autres effets indésirables qui ont été associés à l’administration de fluoroquinolones sont notamment :

· des crises de porphyrie chez les patients atteints de porphyrie

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

D’après les études de toxicité chez les animaux ou les études de pharmacologie clinique réalisées à des doses supra-thérapeutiques, les signes les plus importants attendus à la suite d’un surdosage aigu de LEVOFLOXACINE ARROW sont des troubles du système nerveux central (SNC), tels qu’une confusion, des sensations vertigineuses, des troubles de la conscience, et des crises convulsives, un allongement de l’intervalle QT, ainsi que des réactions gastro-intestinales telles que des nausées et des érosions des muqueuses.

Des effets sur le SNC, dont un état confusionnel, des convulsions, des hallucinations et des tremblements ont été rapportés depuis la commercialisation du médicament.

En cas de surdosage, un traitement symptomatique doit être mis en œuvre. Une surveillance de l’ECG doit être effectuée en raison d’un possible allongement de l’intervalle QT. Des antiacides peuvent être utilisés pour protéger la muqueuse gastrique. L’hémodialyse, notamment la dialyse péritonéale et la DPCA, ne sont pas efficaces pour éliminer la lévofloxacine de l’organisme. Il n’existe pas d’antidote spécifique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : antibiotiques de la famille des quinolones, fluoroquinolones, code ATC : J01MA12

La lévofloxacine est un antibiotique de synthèse de la classe des fluoroquinolones. Elle est l’énantiomère S (-) de la substance active racémique ofloxacine.

Mécanisme d’action

En tant qu’agent antibactérien du groupe des fluoroquinolones, la lévofloxacine agit sur le complexe ADN-ADN-gyrase et sur la topoisomérase IV.

Relations PK/PD

L’activité bactéricide de la lévofloxacine dépend du rapport entre la concentration sérique maximale (Cmax) et la concentration minimale inhibitrice (CMI) ou du rapport entre l’aire sous la courbe (AUC), et la CMI.

Mécanisme de résistance

La résistance à la lévofloxacine s’acquiert par étapes successives par mutations des sites cibles des deux types de topoisomérases de type II, l’ADN gyrase et la topoisomérase IV. D’autres mécanismes de résistance tels que des mécanismes d’imperméabilité membranaire (fréquents chez Pseudomonas aeruginosa) et des mécanismes d’efflux peuvent également affecter la sensibilité à la lévofloxacine.

Une résistance croisée entre la lévofloxacine et d’autres fluoroquinolones est observée. Du fait du mécanisme d’action, il n’existe généralement pas de résistance croisée entre la lévofloxacine et les autres classes d’antibactériens.

Concentrations critiques

Les concentrations critiques recommandées par l’EUCAST pour la lévofloxacine, séparant les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire, et les souches de sensibilité intermédiaire des souches résistantes sont présentées dans le tableau ci-dessous (mg/L).

Concentrations critiques de l’EUCAST pour la lévofloxacine (version 2.0, 01-01-2012) :

Pathogène	Sensible	Résistant
Entérobactéries	≤ 1 mg/L	> 2 mg/L
Pseudomonas spp.	≤ 1 mg/L	> 2 mg/L
Acinetobacter spp.	≤ 1 mg/L	> 2 mg/L
Staphylococcus spp.	≤ 1 mg/L	> 2 mg/L
Streptococcus pneumoniae 1	≤ 2 mg/L	> 2 mg/L
Streptococcus A, B, C, G	≤ 1 mg/L	> 2 mg/L
Haemophilus influenzae 2, 3	≤ 1 mg/L	> 1 mg/L
Moraxella catarrhalis 3	≤ 1 mg/L	> 1 mg/L
Concentrations critiques non liées à l’espèce 4	≤ 1 mg/L	> 2 mg/L
1. Les concentrations critiques définies pour la lévofloxacine correspondent aux fortes doses. 2. Une résistance de faible niveau aux fluoroquinolones (CMI pour la ciprofloxacine de 0,12 à 0,5 mg/L) peut apparaître, mais il n’y a pas de preuve que cette résistance ait une importance clinique dans les infections respiratoires dues à H. influenzae. 3. Les souches ayant des CMI supérieures aux concentrations critiques S sont très rares ou non encore signalées. Les tests d’identification et de sensibilité antimicrobienne de ces isolats doivent être répétés et si le résultat est confirmé, l’isolat doit être envoyé à un laboratoire de référence. Ils doivent être considérés comme résistants jusqu’à la confirmation de la réponse clinique pour les isolats identifiés avec une CMI supérieure à l’actuelle concentration critique R. 4. Les concentrations critiques correspondent à des doses orale ou intraveineuse de 500 mg x 1 à 500 mg x 2.

La prévalence de la résistance peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est utile de disposer d’informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d’infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d’obtenir un avis spécialisé principalement lorsque l’intérêt du médicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de la prévalence de la résistance locale.

ESPECES HABITUELLEMENT SENSIBLES

Bactéries aérobies à Gram positif

Bacillus anthracis

Staphylococcus aureus sensible à la méticilline

Staphylococcus saprophyticus

Streptocoques, groupes C et G

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes

Bactéries aérobies à Gram négatif

Eikenella corrodens

Haemophilus influenzae

Haemophilus para-influenzae

Klebsiella oxytoca

Moraxella catarrhalis

Pasteurella multocida

Proteus vulgaris

Providencia rettgeri

Bactéries anaérobies

Peptostreptococcus

Autres

Chlamydophila pneumoniae

Chlamydophila psittaci

Chlamydia trachomatis

Legionella pneumophila

Mycoplasma pneumoniae

Mycoplasma hominis

Ureaplasma urealyticum

ESPECES INCONSTAMMENT SENSIBLES

(RESISTANCE ACQUISE > 10%)

Bactéries aérobies à Gram positif

Enterococcus faecalis

Staphylococcus aureus résistant à la méticilline#

Staphylococcus spp à coagulase négative

Bactéries aérobies à Gram négatif

Acinetobacter baumannii

Citrobacter freundii

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Proteus mirabilis

Providencia stuartii

Pseudomonas aeruginosa

Serratia marcescens

Bactéries anaérobies

Bacteroides fragilis

ESPECES NATURELLEMENT RESISTANTES

Bactéries aérobies à Gram positif

Enterococcus faecium

# Les S. aureus résistants à la méticilline (SARM) possèdent souvent une co-résistance aux fluoroquinolones, dont la lévofloxacine.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

La lévofloxacine administrée par voie orale est rapidement et presque entièrement absorbée avec des concentrations plasmatiques maximales obtenues en 1 – 2 h. La biodisponibilité absolue est de 99 à 100 %.

L’alimentation a peu d’effets sur l’absorption de la lévofloxacine.

Les conditions de l’état d’équilibre sont atteintes en 48 heures après administration de 500 mg une ou deux fois par jour.

Distribution

Environ 30 à 40 % de la lévofloxacine sont liés aux protéines plasmatiques.

Le volume moyen de distribution de la lévofloxacine est d’environ 100 L après des doses uniques et répétées de 500 mg, indiquant une large distribution dans les tissus de l’organisme.

Pénétration dans les tissus et les liquides de l’organisme

Il a été montré que la lévofloxacine pénètre dans la muqueuse bronchique, dans le liquide épithélial, les macrophages alvéolaires, le tissu pulmonaire, la peau (liquide des vésicules), le tissu prostatique et les urines. En revanche, le passage de la lévofloxacine dans le liquide céphalo-rachidien est faible.

Biotransformation

La lévofloxacine est très peu métabolisée, ses métabolites étant la déméthyl-lévofloxacine et la lévofloxacine N-oxyde. Ces métabolites représentent moins de 5 % de la dose et sont excrétés dans les urines. La lévofloxacine est stéréochimiquement stable et ne subit pas d’inversion chirale.

Élimination

Après administration orale ou intraveineuse, la lévofloxacine est éliminée du plasma relativement lentement (t½ : 6 – 8 h). L’excrétion est essentiellement rénale (> 85 % de la dose administrée).

La clairance corporelle totale apparente moyenne de la lévofloxacine après une prise unique de 500 mg était de 175 +/-29,2 ml/min.

Il n’y a pas de différence majeure entre la pharmacocinétique de la lévofloxacine après administration intraveineuse ou orale, suggérant que les voies orale et intraveineuse sont interchangeables.

Linéarité

La lévofloxacine suit une pharmacocinétique linéaire pour les doses allant de 50 à 1 000 mg.

5.3. Données de sécurité préclinique

<Évaluation du risque environnemental>

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline, crospovidone, hydroxypropylcellulose, silice colloïdale anhydre, fumarate de stéaryle sodique, eau purifiée,

Pelliculage :

OPADRY II Rose 85F64742 (alcool polyvinylique, dioxyde de titane (E171), macrogol PEG 3350, talc, oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer noir (E172))

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

5, 8, 10, 30 ou 50 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/PVC/PVDC)

5, 8, 10, 30 ou 50 comprimés en flacon (HDPE)

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Une barre de sécabilité permet l’adaptation de la dose chez les patients insuffisants rénaux.