RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM – Mis à jour le : 07/11/2017
FLUCONAZOLE 200 mg, gélule
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Fluconazole………………………………………………………………………………………………………….. 200 mg
Pour une gélule.
Excipient à effet notoire : lactose monohydraté.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
4.1. Indications thérapeutiques
FLUCONAZOLE EG est indiqué dans les infections fongiques suivantes (voir rubrique 5.1).
FLUCONAZOLE EG est indiqué chez l'adulte dans le traitement de :
· la méningite à cryptocoques (voir rubrique 4.4) ;
· la coccidioïdomycose (voir rubrique 4.4) ;
· les candidoses invasives ;
· les candidoses des muqueuses, y compris les candidoses oropharyngées, œsophagiennes, la candidurie et les candidoses cutanéo-muqueuses chroniques ;
· les candidoses buccales atrophiques chroniques (douleurs résultant du port d'une prothèse dentaire) lorsque l'hygiène dentaire ou un traitement local sont insuffisants ;
· les candidoses vaginales, aiguës ou récidivantes ; lorsqu’un traitement local n’est pas possible ;
· la balanite candidosique lorsqu’un traitement local n’est pas possible ;
· les dermatomycoses, y compris Tinea pedis, Tinea corporis, Tinea cruris, Tinea versicolor et les infections dermiques à Candida lorsqu’un traitement systémique est indiqué ;
· Tinea unguinium (onychomycose) lorsque l’utilisation d’autres agents n’est pas possible.
FLUCONAZOLE EG est indiqué chez l’adulte dans la prophylaxie de :
· récidive de la méningite à cryptocoques chez les patients présentant un risque élevé de rechute ;
· récidive de la candidose oropharyngée ou oesophagienne chez les patients infectés par le VIH et qui présentent un risque élevé de rechute ;
· afin de réduire l'incidence des récidives de candidose vaginale (4 épisodes ou plus par an) ;
· prophylaxie des infections à Candida chez les patients avec une neutropénie prolongée (comme les patients atteints de tumeurs hématologiques malignes traités par chimiothérapie ou les patients recevant une transplantation de cellules souches hématopoïétiques (voir rubrique 5.1)).
FLUCONAZOLE EG est indiqué chez les nouveau-nés à terme, les nourrissons, les enfants et les adolescents, âgés de 0 à 17 ans :
FLUCONAZOLE EG est utilisé pour le traitement des candidoses des muqueuses (oropharyngées, œsophagiennes), des candidoses invasives, des méningites à cryptocoques et pour la prophylaxie des infections à Candida chez les patients immunodéprimés. FLUCONAZOLE EG peut être utilisé comme traitement d'entretien pour prévenir les récidives de la méningite à cryptocoques chez les enfants présentant un risque élevé de rechute (voir rubrique 4.4).
Le traitement peut être instauré avant de connaître les résultats des cultures et des autres examens biologiques ; cependant, une fois ces résultats disponibles, le traitement anti-infectieux doit être ajusté en conséquence.
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l’utilisation appropriée des antifongiques.
4.2. Posologie et mode d'administration
La dose devra être basée sur la nature et la sévérité de l'infection fongique. Le traitement des infections nécessitant des administrations répétées doit être poursuivi jusqu'à ce que les paramètres cliniques ou les analyses de laboratoire indiquent que l'infection fongique active a régressé. Une période inadéquate de traitement peut entraîner la récidive de l'infection active.
Adultes
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Indications |
Posologie |
Durée du traitement |
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Cryptococcose |
Traitement des méningites à cryptocoques. |
Dose de charge : 400 mg le premier jour Dose suivante : 200 mg à 400 mg par jour |
Habituellement au moins 6 à 8 semaines. Dans les infections menaçant le pronostic vital, la dose quotidienne peut être augmentée à 800 mg. |
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Traitement d'entretien pour prévenir une rechute de méningite à cryptocoques chez les patients avec un risque élevé de récidive. |
200 mg par jour |
Durée indéterminée à une dose quotidienne de 200 mg. |
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Coccidioïdomycose |
200 mg à 400 mg |
11 mois jusqu'à 24 mois ou plus, en fonction du patient. Une dose de 800 mg par jour peut être envisagée pour certaines infections et notamment en cas d'atteinte méningée. |
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Candidose invasive |
Dose de charge : 800 mg le premier jour Dose suivante: 400 mg par jour |
En règle générale, la durée recommandée du traitement de la candidémie est de 2 semaines après le premier résultat d'hémoculture négatif et après la résolution des signes et symptômes attribuables à la candidémie. |
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Traitement de la candidose des muqueuses |
Candidose oropharyngée |
Dose de charge : 200 mg à 400 mg le premier jour Dose suivante : 100 mg à 200 mg par jour |
7 à 21 jours (jusqu’à la rémission de la candidose oropharyngée) Des périodes plus longues peuvent être utilisées chez les patients sévèrement immunodéprimés. |
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Candidose œsophagienne |
Dose de charge : 200 mg à 400 mg le premier jour
Dose suivante : 100 mg à 200 mg par jour |
14 à 30 jours (jusqu’à la rémission de la candidose œsophagienne). Des périodes plus longues peuvent être utilisées chez les patients sévèrement immunodéprimés. |
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Candidurie |
200 mg à 400 mg par jour |
7 à 21 jours. Des périodes plus longues peuvent être utilisées chez les patients sévèrement immunodéprimés. |
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Candidose atrophique chronique |
50 mg par jour |
14 jours |
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Candidose cutanéo-muqueuse chronique |
50 mg à 100 mg par jour |
Jusqu'à 28 jours. Périodes plus longues en fonction de la sévérité de l'infection et de l'immunosuppression sous-jacente et de l'infection. |
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Prévention de rechute d'une candidose des muqueuses chez les patients infectés par le VIH présentant un haut risque de récidive |
Candidose oropharyngée |
100 à 200 mg par jour ou 200 mg 3 fois par semaine. |
Période indéterminée chez les patients avec une immunosuppression chronique. |
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Candidose œsophagienne |
100 mg à 200 mg par jour ou 200 mg 3 fois par semaine. |
Période indéterminée chez les patients avec une immunosuppression chronique. |
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Candidose génitale |
Candidose vaginale aiguë Balanite candidosique |
150 mg |
Dose unique. |
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Traitement et prévention des candidoses vaginales récidivantes (4 épisodes par an ou plus). |
150 mg tous les 3 jours à raison de 3 doses au total (J1, J4 et J7), suivis d'une dose d'entretien de 150 mg une fois par semaine |
Dose d'entretien : 6 mois. |
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Dermatomycose |
– Tinea pedis, – Tinea corporis, – Tinea cruris, – infections à Candida |
150 mg une fois par semaine ou 50 mg une fois par jour |
2 à 4 semaines, Tinea pedis peut nécessiter un traitement allant jusqu'à 6 semaines. |
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– Tinea versicolor |
300 mg à 400 mg une fois par semaine |
1 à 3 semaines. |
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50 mg une fois par jour |
2 à 4 semaines. |
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– Tinea unguium (onychomycose) |
150 mg une fois par semaine |
Le traitement doit être poursuivi jusqu'au remplacement de l'ongle infecté (repousse d'un ongle non infecté). La repousse des ongles des doigts et des ongles des orteils nécessite normalement respectivement 3 à 6 mois et 6 à 12 mois. Les taux de croissance peuvent toutefois varier de manière importante entre individus et en fonction de l'âge. Après le succès de ce traitement de longue durée de ces infections chroniques, les ongles peuvent parfois rester déformés. |
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Prophylaxie des infections à Candida chez les patients atteints de neutropénie prolongée |
200 mg à 400 mg |
Le traitement doit débuter plusieurs jours avant le début de la neutropénie induite et se poursuivre 7 jours après la résolution de la neutropénie (taux de neutrophiles supérieur à 1000 cellules par mm3). |
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Populations particulières
Sujets âgés
La posologie doit être ajustée sur la base de la fonction rénale (voir « Insuffisance rénale»).
Insuffisance rénale
Lors du traitement à dose unique, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire. Chez les patients (y compris les enfants) présentant une altération de la fonction rénale qui recevront des doses répétées de fluconazole, une dose initiale de 50 mg à 400 mg doit être administrée, en fonction de la posologie normale recommandée dans l'indication concernée. Après cette dose de charge initiale, la dose quotidienne (selon l'indication) doit être ajustée selon le tableau suivant :
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Clairance de la créatinine (ml/min) |
Pourcentage de la dose recommandée |
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>50 |
100 % |
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≤50 (pas de dialyse) |
50 % |
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Dialyse régulière |
100 % après chaque dialyse |
Les patients en dialyse régulière doivent recevoir 100% de la dose recommandée après chaque dialyse; les jours de non-dialyse, les patients doivent recevoir une dose réduite en fonction de leur clairance de la créatinine.
Insuffisance hépatique
Les données disponibles chez les patients présentant une insuffisance hépatique sont limitées, le fluconazole doit donc être administré avec prudence chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Population pédiatrique
Une posologie maximale de 400 mg par jour ne doit pas être dépassée dans la population pédiatrique.
Comme dans les infections similaires chez l'adulte, la durée du traitement est basée sur la réponse clinique et mycologique. FLUCONAZOLE EG est administré en une prise unique quotidienne.
Chez les patients pédiatriques qui présentent une altération de la fonction rénale, voir la posologie à la rubrique “Insuffisance rénale”. La pharmacocinétique du fluconazole n'a pas été étudiée dans la population pédiatrique présentant une insuffisance rénale (pour les « nouveau-nés à terme » qui présentent souvent une immaturité rénale primaire, veuillez voir ci-dessous).
Nourrissons, jeunes enfants et enfants (âgés de 28 jours à 11 ans) :
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Indication |
Posologie |
Recommandations |
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Candidose des muqueuses |
Dose initiale : 6 mg/kg Dose suivante : 3 mg/kg par jour |
La dose initiale peut être utilisée le premier jour afin d'atteindre plus rapidement les taux à l'état d'équilibre |
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Candidose invasive Méningite à cryptocoques |
Dose : 6 à 12 mg/kg par jour |
En fonction de la sévérité de la maladie |
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Traitement d'entretien pour prévenir les rechutes de la méningite à cryptocoques chez les enfants présentant un risque élevé de récidive |
Dose : 6 mg/kg par jour |
En fonction de la sévérité de la maladie |
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Prophylaxie des infections à Candida chez les patients immunodéprimés |
Dose : 3 à 12 mg/kg par jour |
En fonction de l'importance et de la durée de la neutropénie induite (voir posologie chez l'adulte) |
Adolescents (âgés de 12 à 17 ans) :
Le prescripteur déterminera la posologie la plus appropriée (adultes ou enfants) en fonction du poids et du développement pubère de l'adolescent. Les données cliniques indiquent que les enfants ont une clairance du fluconazole plus élevée que celle observée chez les adultes. Une dose de 100, 200 et 400 mg chez l'adulte correspond à une dose de 3, 6 et 12 mg/kg chez l'enfant pour obtenir une exposition systémique comparable.
La sécurité et l'efficacité dans l’indication candidose génitale dans la population pédiatrique n'ont pas été établies. Les données de sécurité actuelles disponibles pour d’autres indications pédiatriques sont décrites à la rubrique 4.8. Si le traitement est impératif pour la candidose génitale chez les adolescents (12 à 17 ans), la posologie doit être la même que celle chez les adultes.
Nouveau-nés à terme (âgés de 0 à 27 jours) :
Les nouveau-nés éliminent lentement le fluconazole. On dispose de peu de données pharmacocinétiques à l'appui de cette posologie chez les nouveau-nés à terme (voir rubrique 5.2).
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Groupe d'âge |
Posologie |
Recommandations |
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Nouveau-né à terme (0 à 14 jours) |
La même dose en mg/kg que pour les nourrissons, jeunes enfants et enfants doit être administrée toutes les 72 heures. |
Une posologie maximale de 12 mg/kg toutes les 72 heures ne doit pas être dépassée. |
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Nouveau-né à terme (15 à 27 jours) |
La même dose en mg/kg que pour les nourrissons, jeunes enfants et enfants doit être administrée toutes les 48 heures. |
Une posologie maximale de 12 mg/kg toutes les 48 heures ne doit pas être dépassée. |
Mode d’administration
Le fluconazole peut être administré soit par voie orale soit par perfusion intraveineuse, la voie d'administration dépendant de l'état clinique du patient. Lors du passage de la voie intraveineuse à la voie orale, ou vice versa, il n'est pas nécessaire de modifier la dose quotidienne.
Les gélules doivent être avalées entières, au cours ou en dehors des repas.
Les gélules ne sont pas indiquées chez l'enfant de moins de 6 ans, en raison de la forme pharmaceutique.
FLUCONAZOLE EG ne doit pas être administré chez l’enfant de moins de 6 ans, en raison de la forme pharmaceutique.
La coadministration avec la terfénadine est contre-indiquée chez les patients traités par FLUCONAZOLE EG à doses répétées supérieures ou égales à 400 mg par jour sur la base des résultats d'une étude d'interaction à doses répétées. La coadministration avec d’autres médicaments connus pour prolonger l’intervalle QT et métabolisés par les cytochromes P450 (CYP) 3A4 tels que cisapride, astémizole, pimozide, quinidine et érythromycine est contre-indiquée chez les patients traités par le fluconazole (voir rubriques 4.4 et 4.5).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Tinea capitis
Le fluconazole a été étudié pour le traitement de Tinea capitis chez l’enfant. Il a montré ne pas être supérieur à la griséofulvine avec un taux de succès global inférieur à 20%. Par conséquent, FLUCONAZOLE EG ne doit pas être utilisé pour traiter la teigne du cuir chevelu (Tinea capitis).
Cryptococcose
Les preuves de l’efficacité du fluconazole dans le traitement de la cryptococcose sur d’autres sites (par exemple la cryptococcose respiratoire et cutanée) sont limitées, ce qui ne permet pas de recommandations posologiques.
Mycoses endémiques profondes
Les preuves de l’efficacité du fluconazole dans le traitement d’autres formes de mycoses endémiques comme la paracoccidioïdomycose, la sporotrichose et l'histoplasmose lymphocutanée sont limitées, ce qui ne permet pas de recommandations posologiques spécifiques.
Système rénal
FLUCONAZOLE EG doit être administré avec prudence chez les patients présentant une altération de la fonction rénale (voir rubrique 4.2).
Insuffisance surrénale
Le kétoconazole est connu pour causer une insuffisance surrénale et cela peut également s’appliquer au fluconazole, bien que rarement observé.
L’insuffisance surrénale liée à un traitement concomitant par prednisone est décrite dans la rubrique 4.5. (Effet du fluconazole sur d'autres médicaments).
Système hépatobiliaire
FLUCONAZOLE EG doit être administré avec prudence chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique.
Le fluconazole est associé à de rares cas de toxicité hépatique grave parfois mortelle, principalement chez des patients présentant des pathologies sous-jacentes graves. Dans les cas d’hépatotoxicité associée au fluconazole, aucune relation avec la dose totale quotidienne, la durée du traitement, le sexe ou l'âge des patients n’a été mise en évidence. L’hépatotoxicité associée au fluconazole est généralement réversible à l'arrêt du traitement.
Les patients qui présentent des anomalies des tests de la fonction hépatique pendant le traitement par fluconazole doivent être étroitement surveillés pour éviter la survenue d’une atteinte hépatique plus grave. Le patient doit être informé des symptômes suggérant des effets hépatiques graves (asthénie importante, anorexie, nausées persistantes, vomissements et ictère). Le traitement par le fluconazole doit être immédiatement interrompu et le patient doit consulter un médecin.
Système cardiovasculaire
Certains dérivés azolés, y compris le fluconazole, sont associés à l’allongement de l'intervalle QT sur l'électrocardiogramme. Depuis la commercialisation, de très rares cas d’allongement de l’intervalle QT et de torsades de pointes ont été observés chez des patients traités par le fluconazole. Ces cas incluent des patients gravement malades avec des facteurs de risque confondants multiples, comme une cardiopathie structurelle, des anomalies électrolytiques et des associations médicamenteuses susceptibles d'y contribuer.
FLUCONAZOLE EG doit être administré avec prudence chez les patients présentant des conditions proarythmogènes potentielles. La coadministration avec d’autres médicaments connus pour prolonger l’intervalle QT et métabolisés par les cytochromes P450 (CYP) 3A4 est contre-indiquée (voir rubriques 4.3 et 4.5).
Halofantrine
Il a été démontré que l'halofantrine allonge l'intervalle QTc à la dose thérapeutique recommandée et est un substrat du CYP3A4. L’utilisation concomitante du fluconazole et de l’halofantrine est donc déconseillée (voir rubrique 4.5).
Réactions dermatologiques
De rares cas de réactions cutanées exfoliatives, comme le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell), ont été rapportés pendant le traitement avec le fluconazole. Les patients atteints du SIDA sont plus à risque de développer des réactions cutanées sévères avec de nombreux médicaments. Si une éruption cutanée, que l'on considère imputable au fluconazole, apparaît chez un patient traité pour une infection fongique superficielle, le traitement devra être arrêté. Si des patients avec des infections fongiques invasives ou systémiques développent une éruption cutanée, ils devront être étroitement surveillés et le fluconazole devra être interrompu si des lésions bulleuses ou si un érythème multiforme apparaissent.
Hypersensibilité
Dans de rares cas une réaction anaphylactique a été rapportée (voir rubrique 4.3).
Cytochrome P450
Le fluconazole est un inhibiteur puissant du CYP2C9 et un inhibiteur modéré du CYP3A4. Le fluconazole est également un inhibiteur du CYP2C19. Les patients traités simultanément par FLUCONAZOLE EG et par des médicaments ayant une marge thérapeutique étroite, métabolisés par les CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4, doivent être surveillés (voir rubrique 4.5).
Terfénadine
La coadministration de fluconazole à des doses inférieures à 400 mg par jour avec la terfénadine doit être étroitement surveillée (voir rubriques 4.3 et 4.5).
Excipients
Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
· cisapride : des événements cardiaques ont été rapportés, notamment des torsades de pointes, chez des patients ayant reçu simultanément du fluconazole et du cisapride. Une étude contrôlée a démontré que l'administration concomitante de fluconazole 200 mg une fois par jour et de cisapride 20 mg quatre fois par jour entraînait une augmentation significative des taux plasmatiques de cisapride et un allongement de l'intervalle QTc. L'administration concomitante de fluconazole et de cisapride est contre-indiquée (voir rubrique 4.3) ;
· terfénadine : en raison de l'apparition de dysrythmies cardiaques graves dues à un allongement de l'intervalle QTc chez les patients traités à la fois par des antifongiques azolés et de la terfénadine, des études d'interaction ont été conduites. Une étude a montré que l'administration de 200 mg de fluconazole par jour n'a pas conduit à un allongement de l'intervalle QTc. Une autre étude avec 400 mg et 800 mg de fluconazole par jour a montré qu'une dose quotidienne supérieure ou égale à 400 mg de fluconazole augmente de façon significative la concentration plasmatique de la terfénadine si les deux médicaments sont pris de manière concomitante. L'association de la terfénadine et du fluconazole à des doses supérieures ou égales à 400 mg est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Pour des doses de fluconazole inférieures à 400 mg par jour, le patient devra être étroitement surveillé ;
· astémizole : l'administration concomitante de fluconazole et d’astémizole peut diminuer la clairance de l'astémizole. L'augmentation des concentrations plasmatiques d'astémizole qui en résulte peut entraîner un allongement du QT et, dans de rares cas, la survenue de torsades de pointes. La coadministration de fluconazole et d'astémizole est contre-indiquée (voir rubrique 4.3) ;
· pimozide : bien qu'elle n'ait pas été étudiée in vitro ou in vivo, l'administration concomitante de fluconazole et de pimozide peut entraîner une inhibition du métabolisme du pimozide. L'augmentation des concentrations plasmatiques de pimozide peut entraîner un allongement du QT et, dans de rares cas, la survenue de torsades de pointes. La coadministration de fluconazole et de pimozide est contre-indiquée (voir rubrique 4.3) ;
· quinidine : bien qu'elle n'ait pas été étudiée in vitro ou in vivo, l'administration concomitante de fluconazole et de quinidine peut entraîner une inhibition du métabolisme de la quinidine. L'utilisation de quinidine a été associée à un allongement du QT et, dans de rares cas, à la survenue de torsades de pointes. La coadministration de fluconazole et de quinidine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3) ;
· erythromycine : l'utilisation concomitante de fluconazole et d'érythromycine peut potentiellement majorer le risque de cardiotoxicité (allongement de l'intervalle QT, torsades de pointes) et, par conséquent, de mort subite cardiaque. La coadministration de fluconazole et d’érythromycine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
· halofantrine : le fluconazole peut augmenter les concentrations plasmatiques d'halofantrine en raison d'un effet inhibiteur sur le CYP3A4. L'utilisation concomitante de fluconazole et d'halofantrine peut potentiellement majorer le risque de cardiotoxicité (allongement de l'intervalle QT, torsades de pointes) et, par conséquent, de mort subite cardiaque. Cette coadministration doit être évitée (voir rubrique 4.4) ;
· amiodarone : l'administration concomitante de fluconazole et d’amiodarone peut conduire à un allongement de l’intervalle QT. Par conséquent, la prudence doit être de mise lorsque les deux médicaments sont associés, notamment avec une dose élevée de fluconazole (800 mg).
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi
Effet d'autres médicaments sur le fluconazole
· rifampicine : la prise concomitante de fluconazole et de rifampicine résulte en une baisse de l'ASC de 25 % et une réduction de la demi-vie de 20 % du fluconazole. Une augmentation de la posologie du fluconazole doit être envisagée en cas d'utilisation concomitante avec la rifampicine ;
· hydrochlorothiazide : dans une étude d’interaction pharmacocinétique, la coadministration d’une dose multiple d’hydrochlorothiazide à des volontaires sains recevant du fluconazole, augmentait la concentration plasmatique de fluconazole de 40%. Un effet de cette ampleur ne doit pas nécessiter un changement de posologie de fluconazole chez les sujets recevant des diurétiques de façon concomitante.
Les études d'interaction ont montré que lorsque le fluconazole est administré par voie orale avec de la nourriture, de la cimétidine, des antiacides ou à la suite de l'irradiation corporelle totale pour greffe de moelle osseuse, aucune altération cliniquement significative de l'absorption du fluconazole n’a été observée.
Effet du fluconazole sur d'autres médicaments
Le fluconazole est un puissant inhibiteur de l'isoenzyme 2C9 du CYP450 et un inhibiteur modéré du CYP3A4. Le fluconazole est également un inhibiteur de l'isoenzyme CYP2C19. Outre les interactions observées/documentées citées ci-dessous, il existe un risque d'augmentation des concentrations plasmatiques d'autres médicaments métabolisés par le CYP2C9, le CYP2C19 et le CYP3A4 en cas d'administration concomitante avec le fluconazole. Par conséquent, ces associations doivent être administrées avec prudence et le patient doit être étroitement surveillé. L'effet inhibiteur du fluconazole sur les enzymes peut persister 4 à 5 jours après la fin du traitement par le fluconazole, en raison de la longue demi-vie (t½) du fluconazole (voir rubrique 4.3).
· alfentanil : durant un traitement concomitant de fluconazole (400 mg) et d’alfentanil en administration intraveineuse (20 microgrammes/kg) chez des volontaires sains, l’ASC10 de l’alfentanil est multipliée par 2, probablement par inhibition du CYP3A4. Un ajustement de la posologie de l'alfentanil peut être nécessaire ;
· amitriptyline, nortriptyline : le fluconazole majore l'effet de l'amitriptyline et de la nortriptyline. La 5?nortriptyline et/ou la S?amitriptyline peuvent être mesurées lors de l'instauration des traitements et après une semaine de traitement concomitant. Il pourra être nécessaire d'ajuster la posologie d'amitriptyline/nortriptyline ;
· amphotéricine B : l'administration concomitante de fluconazole et d'amphotéricine B chez des souris infectées normales et immunodéprimées a montré les résultats suivants : un léger effet antifongique additif dans les infections systémiques à C. albicans, l'absence d'interaction dans les infections intracrâniennes à Cryptococcus neoformans et un antagonisme des deux médicaments dans les infections systémiques à A. fumigatus. La signification clinique des résultats obtenus dans ces études n'est pas connue ;
· anticoagulants : depuis la commercialisation, comme avec d'autres antifongiques azolés, des événements hémorragiques (ecchymoses, épistaxis, saignements gastro-intestinaux, hématurie et méléna) associés à des augmentations du taux de prothrombine ont été rapportés chez des patients recevant de façon concomitante du fluconazole et de la warfarine. Durant un traitement concomitant par le fluconazole et la warfarine, le taux de prothrombine a été prolongé jusqu'à 2 fois, ce qui est probablement dû à une inhibition du métabolisme de la warfarine par le CYP2C9. Le taux de prothrombine doit être étroitement surveillé chez les patients recevant des anticoagulants de type coumarinique ou dérivés de l’indanedione de façon concomitante au fluconazole. Un ajustement de la posologie de l’anticoagulant peut être nécessaire ;
· benzodiazépines (à courte durée d'action). i.e. midazolam, triazolam : après l'administration orale de midazolam, le fluconazole a entraîné des augmentations substantielles des concentrations de midazolam et des effets psychomoteurs. La prise concomitante de 200 mg de fluconazole et de 7,5 mg de midazolam par voie orale a augmenté l'ASC et la demi-vie du midazolam de respectivement 3,7 fois et 2,2 fois. La prise concomitante de 200 mg de fluconazole par jour et de 0,25 mg de triazolam par voie orale a augmenté l’ASC et la demi-vie du triazolam de respectivement 4,4 fois et 2,3 fois ; des effets renforcés et prolongés du triazolam ont été observés à l’association du traitement avec le fluconazole. Si le traitement concomitant par une benzodiazépine est nécessaire chez les patients traités par le fluconazole, il est nécessaire d’envisager une baisse de la dose de benzodiazépine et une surveillance étroite du patient ;
· carbamazépine : le fluconazole inhibe le métabolisme de la carbamazépine et une augmentation de 30 % de la carbamazépine sérique a été observée. Il existe un risque de toxicité de la carbamazépine. Un ajustement de la posologie de la carbamazépine peut être nécessaire en fonction des mesures de sa concentration/de son effet ;
· antagonistes des canaux calciques : certains inhibiteurs calciques (nifédipine, isradipine, amlodipine, vérapamil et félodipine) sont métabolisés par le CYP3A4. Le fluconazole peut potentiellement augmenter l'exposition systémique aux antagonistes des canaux calciques. Une surveillance fréquente des événements indésirables est recommandée ;
· célécoxib : lors d’un traitement concomitant de fluconazole (200 mg par jour) et de célécoxib (200 mg), la Cmax et l'ASC du célécoxib ont augmenté de respectivement 68 % et 134 %. Une réduction de 50 % de la posologie du célécoxib peut être nécessaire chez les patients recevant de façon concomitante du fluconazole ;
· cyclophosphamide : le traitement associant le cyclophosphamide et le fluconazole entraîne une augmentation des taux sériques de bilirubine et de créatinine. Cette association peut être utilisée en tenant compte du risque d'augmentation de la bilirubinémie et de la créatininémie ;
· fentanyl : un cas mortel d’intoxication au fentanyl due à une interaction possible entre le fentanyl et le fluconazole a été rapporté. Par ailleurs, il a été montré chez des volontaires sains, que le fluconazole retardait de manière significative l'élimination du fentanyl. L'augmentation des concentrations de fentanyl peut entraîner une dépression respiratoire. Les patients doivent être étroitement surveillés pour le risque potentiel de dépression respiratoire. Un ajustement posologique du fentanyl peut être nécessaire ;
· inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase : le risque de myopathie et de rhabdomyolyse est augmenté en cas de prise concomitante de fluconazole et d’inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase métabolisés par le CYP3A4, tels que l'atorvastatine et la simvastatine, ou par le CYP2C9, tels que la fluvastatine. Si un traitement concomitant est nécessaire, les symptômes de myopathie et de rhabdomyolyse et les concentrations de créatine kinase doivent être surveillés. Le traitement par inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase doit être interrompu si les concentrations de créatine kinase augmentent significativement ou en cas de diagnostic ou de suspicion de myopathie/rhabdomyolyse.
Immunosuppresseurs (tels que ciclosporine, évérolimus, sirolimus et tacrolimus) :
· ciclosporine : le fluconazole augmente de manière significative la concentration et l'ASC de la ciclosporine. Un traitement concomitant de 200 mg par jour de fluconazole et de ciclosporine (2,7 mg / kg / jour) entraîne une augmentation de 1,8 fois l’ASC de la ciclosporine. Cette association peut être utilisée en diminuant la posologie de ciclosporine en fonction de la concentration en ciclosporine ;
· évérolimus : bien que non étudié in vivo ou in vitro, le fluconazole peut augmenter les concentrations sériques de l'évérolimus par inhibition du CYP3A4 ;
· sirolimus : le fluconazole augmente les concentrations plasmatiques de sirolimus, vraisemblablement par inhibition du métabolisme du sirolimus par le CYP3A4 et par inhibition de la glycoprotéine P. Cette association peut être utilisée avec un ajustement de la posologie du sirolimus en fonction de son effet et de sa concentration ;
· tacrolimus : le fluconazole peut augmenter jusqu'à 5 fois les concentrations sériques du tacrolimus administré par voie orale par inhibition du métabolisme du tacrolimus par le CYP3A4 dans les intestins. Aucune modification pharmacocinétique significative n'a été observée lorsque le tacrolimus est administré par voie intraveineuse. L'augmentation des taux de tacrolimus a été associée à une néphrotoxicité. La posologie du tacrolimus administré par voie orale doit être diminuée en fonction de la concentration de tacrolimus ;
· losartan : le fluconazole inhibe la conversion du losartan en son métabolite actif (E?31 74), responsable en grande partie de l'inhibition du récepteur de l'angiotensine II qui a lieu au cours d'un traitement par le losartan. Un contrôle continu de la tension artérielle chez les patients recevant cette association doit être effectuée ;
· méthadone : le fluconazole peut augmenter les concentrations sériques de méthadone. Un ajustement de la posologie de méthadone peut être nécessaire ;
· anti-inflammatoires non stéroïdiens : la Cmax et l'ASC du flurbiprofène ont augmenté de 23 % et 81 % respectivement lors d’une coadministration avec le fluconazole versus une administration de flurbiprofène seul. De même, la Cmax et l'ASC de l'isomère pharmacologiquement actif [S?(+)?ibuprofène] ont augmenté de respectivement 15 % et 82 % lors d’une coadministration de fluconazole et d’ibuprofène racémique (400 mg) versus une administration de l'ibuprofène racémique seul. Bien qu'aucune étude spécifique n'ait été conduite, le fluconazole peut potentiellement augmenter l'exposition systémique aux autres AINS qui sont métabolisés par le CYP2C9 (ex. naproxène, lornoxicam, méloxicam, diclofénac). Une surveillance fréquente des événements indésirables et de la toxicité liés aux AINS est recommandée. Un ajustement de la posologie des AINS peut être nécessaire ;
· phénytoïne : le fluconazole inhibe le métabolisme hépatique de la phénytoïne. L’administration concomitante et répétée de 200 mg de fluconazole et de 250 mg de phénytoïne par voie intraveineuse a conduit à une augmentation de l’ASC24 de la phénytoïne de 75% et de la Cmin de 128%. En cas de coadministration, les concentrations sériques de phénytoïne doivent être surveillées afin d'éviter une toxicité de la phénytoïne ;
· prednisone : un transplanté hépatique recevant de la prednisone a développé une maladie d'Addison suite à l'arrêt d'un traitement de 3 mois par fluconazole. L’arrêt du fluconazole a probablement entraîné une augmentation de l'activité du CYP3A4, ayant pour conséquence une augmentation du métabolisme de la prednisone. Les patients recevant un traitement prolongé associant le fluconazole à la prednisone doivent être étroitement surveillés avec recherche des signes d'insuffisance surrénale à l’arrêt du fluconazole ;
· rifabutine : le fluconazole augmente les concentrations sériques de rifabutine, entraînant une augmentation de l'ASC de la rifabutine pouvant atteindre 80 %. Des cas d'uvéites ont été observés chez des patients traités par cette association. Chez les patients recevant de façon concomitante du fluconazole et de la rifabutine, les symptômes de la toxicité de la rifabutine doivent faire l'objet d'une surveillance ;
· saquinavir : le fluconazole augmente l'ASC et la Cmax du saquinavir d'environ 50 % et de 55 % respectivement, suite à l’inhibition du métabolisme hépatique du saquinavir par le CYP3A4 et par inhibition de la glycoprotéine- P. L’interaction avec le saquinavir / ritonavir n'a pas été étudiée et pourrait être plus marquée. Un ajustement de la posologie du saquinavir peut être nécessaire ;
· sulfamides hypoglycémiants : le fluconazole prolonge la demi-vie sérique des sulfamides hypoglycémiants oraux administrés de façon concomitante (ex., chlorpropamide, glibenclamide, glipizide, tolbutamide) chez des volontaires sains. Une surveillance étroite de la glycémie et une réduction appropriée de la posologie des sulfamides hypoglycémiants sont recommandées en cas de traitement concomitant ;
· théophylline : dans une étude d'interaction contrôlée versus placebo, l'administration de fluconazole à 200 mg pendant 14 jours a entraîné une baisse de 18 % de la clairance plasmatique moyenne de la théophylline. Les patients recevant de fortes doses de théophylline, ou présentant par ailleurs un risque accru de toxicité à la théophylline, doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe de toxicité de la théophylline pendant le traitement par le fluconazole. Le traitement doit être modifié en cas de survenue de signes de toxicité ;
· vinca-alcaloïdes : bien qu'aucune étude n'ait été conduite, le fluconazole peut augmenter les taux plasmatiques des vinca-alcaloïdes (ex. vincristine et vinblastine) et entraîner une neurotoxicité, qui est peut être due à un effet inhibiteur sur le CYP3A4 ;
· vitamine A : d'après une observation chez un patient recevant de façon concomitante de l'acide all?trans?rétinoïque (forme acide de la vitamine A) et du fluconazole, des effets indésirables neurologiques sont apparus sous forme d'une pseudotumeur cérébrale, qui a disparu à l'arrêt du traitement par le fluconazole. Cette association peut être utilisée mais un risque de survenue d’effets indésirables neurologiques doit être pris en compte ;
· voriconazole : (Inhibiteurs de CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4): l'administration concomitante de voriconazole par voie orale (400 mg toutes les 12 heures le 1e jour, puis 200 mg toutes les 12 heures pendant 2,5 jours) et de fluconazole par voie orale (400 mg le 1e jour, puis 200 mg toutes les 24 h pendant 4 jours) à 8 sujets mâles sains a conduit à une augmentation de la Cmax et ASCτ du voriconazole en moyenne de respectivement 57 % (90 % CI: 20 %, 107 %) et 79 % (90 % CI: 40 %, 128 %). La réduction de la dose et / ou de la fréquence de voriconazole et de fluconazole qui aurait éliminé cet effet n’a pas été établie. Une surveillance des événements indésirables associés au voriconazole est recommandée si le voriconazole est utilisé de manière séquentielle après le fluconazole ;
· zidovudine : le fluconazole augmente la Cmax et l'ASC de la zidovudine de 84 % et 74 % respectivement en raison d'une diminution d'environ 45 % de la clairance de la zidovudine orale. La demi-vie de la zidovudine a de même été prolongée d'environ 128 % après administration concomitante de fluconazole. Les patients recevant cette association doivent être surveillés afin de détecter l'apparition d'effets indésirables liés à la zidovudine. Une réduction de la posologie de zidovudine peut être nécessaire ;
· azithromycine : une étude croisée randomisée, ouverte, en cross-over à trois séquences, conduite chez 18 sujets sains, a évalué l'effet d'une dose orale unique de 1 200 mg d'azithromycine sur la pharmacocinétique d'une dose orale unique de 800 mg de fluconazole ainsi que les effets du fluconazole sur la pharmacocinétique de l'azithromycine. Aucune interaction pharmacocinétique significative n'a été observée entre le fluconazole et l'azithromycine ;
· contraceptifs oraux : deux études pharmacocinétiques ont été menées avec des contraceptifs oraux combinés et des doses répétées de fluconazole. Aucun effet particulier sur les taux hormonaux n'a été constaté avec l'administration de 50 mg de fluconazole. Cependant la prise journalière de 200 mg de fluconazole a entraîné une hausse de l'ASC de l'éthinylestradiol et du lévonorgestrel de 40 % et 24 % respectivement. Par conséquent, il est peu probable que des doses multiples de fluconazole à ces posologies aient une influence sur l’efficacité des contraceptifs oraux combinés ;
· ivacaftor : l’association à l’ivacaftor, un régulateur de la conductance transmembranaire de la mucoviscidose (CFTR), a augmenté de 3 fois l’exposition à l’ivacaftor et a augmenté de 1,9 fois l’exposition à l’hydroxyméthyl-ivacaftor (M1). Une réduction de la dose d’ivacaftor à 150 mg une fois par jour est recommandée chez les patients prenant de façon concomitante des inhibiteurs modérés du CYP3A, tels que le fluconazole et l’érythromycine.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Une étude d’observation a suggéré un risque accru d’avortement spontané chez les femmes traitées par fluconazole au cours du premier trimestre.
Des cas d’anomalies congénitales multiples (brachycéphalies, dysplasies auriculaires, fontanelles antérieures géantes, fémurs arqués, synostoses radio-humérales) ont été signalés chez des nourrissons dont les mères avaient été traitées par fortes doses de fluconazole (400-800 mg/jour) pendant 3 mois ou plus, dans le traitement des coccidioidomycoses. La relation entre l’administration de fluconazole et ces effets n’est pas prouvée.
Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Le fluconazole administré à des doses standard et les traitements à court terme ne doivent pas être utilisés pendant la grossesse sauf nécessité absolue.
L’administration de fluconazole à fortes doses et/ou en traitement prolongé doit être réservée, au cours de la grossesse, aux cas mettant potentiellement en jeu le pronostic vital. Allaitement
Le fluconazole est excrété dans le lait à des concentrations inférieures à celles du plasma. L’allaitement peut être maintenu après l’administration d’une dose unique standard inférieure ou égale à 200 mg de fluconazole. L’allaitement est déconseillé après administration répétée ou de fortes doses de fluconazole.
Fertilité
Le fluconazole n’affecte pas la fertilité chez les rats mâles ou femelles (voir rubrique 5.3).
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (>1/10) sont les céphalées, douleurs abdominales, diarrhées, nausées, vomissements, augmentation de l’alanine aminotransférase, augmentation de l’aspartate aminotransférase, augmentation de la phosphatase alcaline sanguine et éruption cutanée.
Les effets indésirables suivants ont été observés et rapportés durant le traitement par le fluconazole avec les fréquences suivantes : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1000 à <1/100), rare (≥1/10 000 à <1/1000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).
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Classes de systèmes d’organes |
Fréquent |
Peu fréquent |
Rare |
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Affections hématologiques et du système lymphatique |
Anémie |
Agranulocytose, leucopénie, thrombocytopénie, neutropénie |
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Affections du système immunitaire |
Anaphylaxie |
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Troubles du métabolisme et de la nutrition |
Diminution de l’appétit. |
Hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie, hypokaliémie. |
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Affections psychiatriques |
Somnolence, insomnie |
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Affections du système nerveux |
Céphalées |
Crises d’épilepsie, paresthésie, étourdissements, altération du goût |
Tremblements |
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Affections de l’oreille et du labyrinthe |
Vertiges |
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Affections cardiaques |
Torsade de pointes (voir rubrique 4.4), Allongement de l’intervalle QT (voir rubrique 4.4) |
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Affections gastro-intestinales |
Douleurs abdominales, vomissements, diarrhée, nausées |
Constipation dyspepsie, flatulences, bouche sèche |
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Affections hépatobiliaires |
Augmentation de l’alanine aminotransférase (voir rubrique 4.4), Augmentation de l’aspartate aminotransférase (voir rubrique 4.4), Augmentation de la phosphatase alcaline sanguine (voir rubrique 4.4) |
Cholestase (voir rubrique 4.4), ictère (voir rubrique 4.4), Augmentation de la bilirubine (voir rubrique 4.4) |
Insuffisance hépatique (voir rubrique 4.4), nécrose hépatocellulaire (voir rubrique 4.4), hépatite (voir rubrique 4.4), lésion hépatocellulaire (voir rubrique 4.4) |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
Eruption cutanée* (voir rubrique 4.4) |
Eruption médicamenteuse (voir rubrique 4.4), urticaire (voir rubrique 4.4), prurit, hypersudation |
Syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique) (voir rubrique 4.4), syndrome de Stevens-Johnson (voir rubrique 4.4), pustulose exanthématique aiguë généralisée (voir rubrique 4.4), dermatite exfoliative, angioedème, œdème de la face, alopécie |
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Affections musculo-squelettiques et systémiques |
Myalgie |
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Troubles généraux et anomalies au site d’administration |
Fatigue, malaise, asthénie, fièvre |
* Y compris érythème pigmenté fixe.
Population pédiatrique
