Indication
L'utilisation de TRAMADOL/PARACETAMOL BIOGARAN doit être limitée aux patients dont la douleur modérée à intense nécessite un traitement par une association de paracétamol et de chlorhydrate de tramadol (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
Posologie TRAMADOL/PARACETAMOL BIOGARAN 37,5 mg/325 mg Comprimé pelliculé Boîte de 20
Posologie
RESERVE A L'ADULTE et L'ADOLESCENT (à partir de 12 ans).
L'utilisation de TRAMADOL/PARACETAMOL BIOGARAN doit être limitée aux patients dont la douleur modérée à intense nécessite un traitement par une association de paracétamol et de chlorhydrate de tramadol (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
La dose devra être individuellement adaptée en fonction de l'intensité de la douleur et de la sensibilité individuelle du patient.
La dose initiale recommandée est de 2 comprimés de TRAMADOL/PARACETAMOL BIOGARAN (soit 75 mg de chlorhydrate de tramadol et 650 mg de paracétamol). Des doses complémentaires peuvent être administrées en fonction des besoins, sans dépasser 8 comprimés par jour (soit 300 mg de chlorhydrate de tramadol et 2600 mg de paracétamol).
Les prises doivent être espacées d'au moins 6 heures.
TRAMADOL/PARACETAMOL BIOGARAN ne doit en aucun cas être administré plus longtemps qu'il n'est strictement nécessaire (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Si la nature ou la sévérité de la maladie imposent un traitement répété ou un traitement prolongé, une surveillance attentive et régulière doit être effectuée (avec des pauses thérapeutiques si possibles) pour vérifier si la poursuite du traitement est nécessaire.
Enfants
La sécurité d'emploi et l'efficacité de TRAMADOL/PARACETAMOL BIOGARAN n'ont pas été établies chez l'enfant de moins de 12 ans. Le traitement n'est donc pas recommandé dans cette population.
Sujets âgés
La posologie habituelle peut être utilisée bien qu'une augmentation de 17 % de la demi-vie d'élimination du tramadol ait été observée chez des sujets sains de plus de 75 ans après administration orale. Chez les patients de plus de 75 ans, un intervalle minimum de 6 heures entre deux prises est recommandé en raison de la présence de tramadol.
Insuffisance rénale
En raison de la présence de tramadol, l'usage de TRAMADOL/PARACETAMOL BIOGARAN n'est pas recommandé en cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 10 ml/min).
En cas d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine entre 10 et 30 ml/min), l'intervalle entre les prises doit être de 12 heures. Le tramadol étant éliminé très lentement par hémodialyse ou hémofiltration, une administration post-dialyse n'est généralement pas nécessaire pour maintenir l'analgésie.
Insuffisance hépatique :
TRAMADOL/PARACETAMOL BIOGARAN ne doit pas être administré en cas d'insuffisance hépatique sévère (voir rubrique Contre-indications). En cas d'insuffisance hépatique modérée, un allongement de l'intervalle entre deux prises doit être soigneusement envisagé (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Mode d'administration :
Voie orale.
Les comprimés doivent être avalés tels quels, avec une quantité suffisante de liquide. Ils ne doivent pas être fractionnés, ni mâchés.
Contre indications
· Hypersensibilité connue au chlorhydrate de tramadol, au paracétamol ou à l'un des excipients (voir rubrique Composition) de ce produit.
· Intoxication aiguë par l'alcool, les médicaments hypnotiques, les analgésiques centraux, les opioïdes ou les médicaments psychotropes.
· TRAMADOL/PARACETAMOL BIOGARAN ne doit pas être administré aux patients qui sont traités simultanément ou qui ont été traités dans les 2 semaines précédentes par les IMAO (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
· Insuffisance hépatique sévère.
· Epilepsie non contrôlée par un traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Effets indésirables Tramadol/Paracetamol Biogaran
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des essais cliniques réalisés avec l'association chlorhydrate de tramadol/paracétamol sont des nausées, des sensations vertigineuses et une somnolence, qui sont observés chez plus de 10 % des patients.
Les fréquences sont définies comme suit :
· Très fréquent : ≥ 1/10.
· Fréquent : ≥ 1/100 à < 1/10.
· Peu fréquent : ≥ 1/1 000 à < 1/100.
· Rare : ≥ 1/10 000 à < 1/1 000.
· Très rare : < 1/10 000.
· Fréquence inconnue : ne peut être estimée à partir des données disponibles.
Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.
Troubles du système cardiaque
· Peu fréquent : arythmie, tachycardie, palpitations.
Troubles visuels
· Rares : vision floue.
Troubles de l'audition et oreille interne
· Peu fréquent : acouphènes.
Troubles gastro-intestinaux
· Très fréquent : nausées,
· Fréquent : vomissements, constipation, sécheresse buccale, diarrhée, douleurs abdominales, dyspepsie, flatulences,
· Peu fréquent : dysphagie, melaena.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
· Peu fréquent : frissons, douleurs thoraciques.
Investigations
· Peu fréquent : augmentation des transaminases.
Troubles du système nerveux
· Très fréquent : somnolence, sensations vertigineuses.
· Fréquent : céphalées, tremblements.
· Peu fréquent : contractions musculaires involontaires, paresthésies, amnésie.
· Rare : convulsions, ataxie.
Troubles psychiatriques
· Fréquent : confusion, modification de l'humeur, anxiété, nervosité, euphorie, troubles du sommeil.
· Peu fréquent : dépression, hallucinations, cauchemars.
· Rare : dépendance médicamenteuse.
Surveillance post-commercialisation :
· Très rare : abus.
Troubles du système rénal et urinaire
· Peu fréquent : troubles mictionnels (dysurie et rétention urinaire), albuminurie.
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
· Peu fréquents : dyspnée.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
· Fréquent : sueurs, prurit.
· Peu fréquent : réactions cutanées (par exemple, éruption cutanée, urticaire).
Trouble du système vasculaire
· Peu fréquent : hypertension, bouffées de chaleur.
Bien que non observée au cours des études cliniques, la survenue d'effets indésirables connus pour être liés à l'administration de chlorhydrate de tramadol ou de paracétamol seuls ne peut être exclue:
Tramadol
· Hypotension orthostatique, bradycardie, collapsus.
· Les données post-marketing du chlorhydrate de tramadol ont révélé de rares modifications de l'effet de la warfarine, en particulier, une diminution du taux de prothrombine.
· Rarement (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) : réactions allergiques avec symptômes respiratoires (par exemple dyspnée, bronchospasme, respiration sifflante, oedème de Quincke) et anaphylaxie.
· Rarement (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) : modification de l'appétit, faiblesse musculaire, et dépression respiratoire.
· Des effets indésirables psychiques peuvent survenir après administration de chlorhydrate de tramadol, dont l'intensité et la nature varient d'un patient à l'autre (selon la sensibilité individuelle et la durée du traitement). Ils incluent des modifications de l'humeur (habituellement une exaltation, occasionnellement dysphorie), des modifications de l'activité (habituellement une diminution de l'activité, occasionnellement un accroissement) et des modifications des capacités cognitive et sensorielle (par exemple, capacité décisionnelle, troubles comportementaux, troubles de la perception).
· L'aggravation d'un asthme a été rapportée bien qu'une relation de causalité n'ait pas été établie.
· Des symptômes de sevrage, analogues à ceux notés lors d'un sevrage aux opiacés peuvent survenir, tels que : agitation, anxiété, nervosité, insomnie, hyperkinésie, tremblements et symptômes gastro-intestinaux.
· D'autres symptômes de sevrage ont été rarement rapportés, incluant : attaque de panique, anxiété sévère, hallucinations, paresthésies, acouphènes, autres troubles du SNC.
Paracétamol
· Les effets indésirables du paracétamol sont rares, toutefois une hypersensibilité incluant un rash cutané peut survenir. Des cas de dyscrasie sanguine ont été rapportés incluant une thrombocytopénie et une agranulocytose, mais la relation de causalité avec le paracétamol n'a pas été établie dans tous les cas.
· Plusieurs rapports suggèrent que le paracétamol pourrait entraîner une hypoprothrombinémie en cas de co-administration avec des composés de type warfarine. Dans d'autres études, le taux de prothrombine n'a pas été modifié.
Précautions d'emploi
Mises en garde spéciales
· Chez l'adulte et l'adolescent à partir de 12 ans. La dose maximale de 8 comprimés de TRAMADOL/PARACETAMOL BIOGARAN ne doit pas être dépassée. Afin d'éviter tout risque de surdosage accidentel, les patients doivent être informés de ne pas dépasser la dose recommandée et de ne pas utiliser d'autres médicaments contenant du paracétamol (y compris les médicaments disponibles sans ordonnance) ou du tramadol sans avis du médecin.
· TRAMADOL/PARACETAMOL BIOGARAN n'est pas recommandé en cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 10 ml/min).
· TRAMADOL/PARACETAMOL BIOGARAN ne doit pas être administré en cas d'insuffisance hépatique sévère (voir rubrique Contre-indications). Les risques associés à un surdosage en paracétamol sont plus élevés chez les patients présentant une atteinte hépatique alcoolique non cirrhotique. En cas d'insuffisance hépatique modérée, il convient de discuter soigneusement d'un allongement de l'intervalle posologique.
· TRAMADOL/PARACETAMOL BIOGARAN n'est pas recommandé en cas d'insuffisance respiratoire sévère.
· Le chlorhydrate de tramadol n'est pas adapté au traitement de substitution chez les patients présentant une dépendance aux opioïdes. En effet, bien qu'agoniste des opioïdes, le chlorhydrate de tramadol ne peut pas corriger les symptômes de sevrage des morphiniques.
· Des convulsions ont été rapportées principalement chez des patients prédisposés traités par chlorhydrate de tramadol et/ou traités par des médicaments pouvant diminuer le seuil épileptogène, en particulier inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, antidépresseurs tricycliques, antipsychotiques, analgésiques centraux ou anesthésiques locaux. Les patients épileptiques contrôlés par un traitement ou les patients susceptibles de présenter des convulsions ne devront être traités par TRAMADOL/ PARACETAMOL BIOGARAN qu'en cas de nécessité absolue. Des convulsions ont été rapportées chez des patients recevant du chlorhydrate de tramadol aux doses recommandées. Le risque peut être accru lorsque les doses de chlorhydrate de tramadol dépassent la dose maximale recommandée.
· L'administration concomitante de morphiniques agonistes-antagonistes (nalbuphine, buprénorphine, pentazocine) n'est pas recommandée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Précautions d'emploi
· TRAMADOL/PARACETAMOL BIOGARAN doit être utilisé avec prudence chez les patients dépendants aux opioïdes, chez les patients présentant un traumatisme crânien, chez les patients prédisposés aux convulsions, chez les patients présentant des dysfonctionnements des voies biliaires, un état de choc, ayant une altération de la conscience d'origine inconnue, des troubles centraux ou périphériques de la fonction respiratoire ou une augmentation de la pression intracrânienne.
· Un surdosage en paracétamol peut engendrer une toxicité hépatique chez certains patients.
· A doses thérapeutiques, le chlorhydrate de tramadol peut entraîner des symptômes de sevrage. De rares cas de dépendance et d'abus ont été rapportés (voir rubrique Effets indésirables).
· Les symptômes de réaction de sevrage sont similaires à ceux survenant en cas de sevrage des morphiniques (voir rubrique Effets indésirables).
· Dans une étude, l'utilisation de chlorhydrate de tramadol au cours d'une anesthésie générale par enflurane et protoxyde d'azote a favorisé la mémoire peropératoire. Dans l'attente de nouvelles données complémentaires, l'utilisation du chlorhydrate de tramadol pendant des anesthésies peu profondes doit être évitée.
Interactions avec d'autres médicaments
Associations contre-indiquées
+ IMAO non sélectifs
Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique : diarrhée, tachycardie, sueurs, tremblements, confusion, voire coma.
+ IMAO sélectifs A
Par extrapolation à partir des IMAO non-sélectifs
Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique : diarrhée, tachycardie, sueurs, tremblements, confusion, voire coma.
+ IMAO sélectifs B
Manifestations d'excitation centrale évoquant un syndrome sérotoninergique : diarrhée, tachycardie, sueurs, tremblements, confusion, voire coma.
En cas de traitement récent par les IMAO, respecter un délai de 2 semaines avant la mise en route d'un traitement par chlorhydrate de tramadol.
Associations déconseillées
+ Alcool
Majoration par l'alcool de l'effet sédatif des analgésiques morphiniques.
L'altération de la vigilance peut rendre dangereuse la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.
Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.
+ Carbamazépine et autres inducteurs enzymatiques
Risque de diminution de l'efficacité et de la durée d'action en raison de la diminution des concentrations plasmatiques de tramadol.
+ Agonistes-antagonistes morphiniques (buprénorphine, nalbuphine, pentazocine).
Diminution de l'effet antalgique par blocage compétitif des récepteurs, avec risque d'apparition d'un syndrome de sevrage.
Associations à prendre en compte
+ Des cas isolés de syndrome sérotoninergique ayant un lien chronologique avec la prise de doses thérapeutiques de chlorhydrate de tramadol ont été rapportés en association avec d'autres médicaments sérotoninergiques tels que les inhibiteurs de la recapture sélective de la sérotonine (IRSSs) et les triptans.
Les signes du syndrome sérotoninergique peuvent inclure : confusion, agitation, fièvre, sueur, ataxie, hyperréflexie, myoclonies et diarrhée.
+ Autres dérivés morphiniques (y compris les médicaments antitussifs et traitements de substitution), benzodiazépines, barbituriques.
Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage.
+ Autres dépresseurs du système nerveux central, tels qu'autres dérivés morphiniques (incluant les médicaments antitussifs et les traitements de substitution), barbituriques, benzodiazépines, autres anxiolytiques, hypnotiques, antidépresseurs sédatifs, antihistaminiques sédatifs, neuroleptiques, antihypertenseurs centraux, thalidomide, baclofène.
Ces médicaments peuvent majorer la dépression centrale. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuse la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.
+ En fonction des besoins cliniques, une évaluation du taux de prothrombine doit être réalisée périodiquement en cas de co-administration de TRAMADOL/PARACETAMOL BIOGARAN avec des dérivés de type warfarine, des allongements de l'INR ayant été rapportés.
+ D'autres principes actifs connus pour inhiber le CYP3A4, tels que le kétoconazole et l'érythromycine, peuvent inhiber le métabolisme du tramadol (N-déméthylation) et probablement également le métabolisme du métabolite actif O-déméthylé. L'importance clinique de cette interaction n'a pas été étudiée.
+ Médicaments diminuant le seuil épileptogène, tels que bupropion, antidépresseurs inhibiteurs de la recapture de la sérotonine, antidépresseurs tricycliques et neuroleptiques.
L'utilisation concomitante du chlorhydrate de tramadol avec ces médicaments peut accroître le risque de convulsions. La vitesse d'absorption du paracétamol peut être augmentée par le métoclopramide ou la dompéridone et le taux d'absorption diminué par la cholestyramine.
+ Dans un nombre limité d'études, l'utilisation en pré ou post-opératoire de l'anti-émétique antagoniste des récepteurs 5HT3 (ondansetron) a nécessité l'augmentation des doses de chlorhydrate de tramadol chez les patients traités pour douleurs post-opératoires.
Grossesse et allaitement
Grossesse
TRAMADOL/PARACETAMOL BIOGARAN étant une association fixe de principes actifs à base de tramadol, ce médicament ne doit pas être administré pendant la grossesse.
* Données concernant le paracétamol
Les résultats des études épidémiologiques n'ont pas mis en évidence d'effet délétère du paracétamol utilisé aux doses recommandées.
* Données concernant le chlorhydrate de tramadol
Le chlorhydrate de tramadol ne doit pas être utilisé pendant la grossesse car il n'existe pas de données suffisamment pertinentes pour évaluer la sécurité d'emploi chez la femme enceinte.
Administré avant ou pendant l'accouchement, le chlorhydrate de tramadol ne modifie pas la contractilité utérine. Chez les nouveau-nés, il peut induire des modifications de la fréquence respiratoire habituellement non cliniquement significatives. Une utilisation prolongée pendant la grossesse peut entrainer un syndrome de sevrage chez le nouveau-né.
Allaitement
TRAMADOL/PARACETAMOL BIOGARAN étant une association fixe de principes actifs contenant du chlorhydrate de tramadol, ce médicament ne doit pas être administré pendant l'allaitement.
* Données concernant le paracétamol
Le paracétamol est excrété dans le lait maternel en quantités non cliniquement significatives. A ce jour, les données publiées ne contre-indiquent pas l'allaitement chez les femmes utilisant des médicaments contenant uniquement du paracétamol.
* Données concernant le chlorhydrate de tramadol
Le tramadol et ses métabolites sont retrouvés en faibles quantités dans le lait maternel. Lors de l'allaitement, environ 0,1 % de la dose administrée à la mère pourrait être ingéré par le nouveau-né. Le chlorhydrate de tramadol ne doit pas être administré pendant d'allaitement.
Effet sur la conduite de véhicules
Le chlorhydrate de tramadol peut entraîner une somnolence ou une sensation de vertiges, qui peuvent être exacerbées par l'alcool ou d'autres dépresseurs du système nerveux central. En cas de survenue de ces symptômes, le patient ne doit pas conduire ni utiliser de machines.
Comment ça marche ?
Le chlorhydrate de tramadol est administré sous forme racémique et les formes [-] et [+] du tramadol et de son métabolite M1 sont détectées dans la circulation sanguine. Bien que le tramadol soit absorbé rapidement après administration, son absorption est plus lente (et sa demi-vie plus longue) que celle du paracétamol.
Après administration orale unique d'un comprimé de chlorhydrate de tramadol/paracétamol (37,5 mg/325 mg), les pics de concentration plasmatique de 64,3/55,5 ng/ml [(+)-tramadol/(-)-tramadol] et 4,2 µg/ml (paracétamol) sont respectivement atteints après 1,8 h [(+)-tramadol/(-) tramadol] et 0,9 h (paracétamol). Les demi-vies d'élimination moyennes t1/2 sont de 5,1/4,7 h [(+)-tramadol/(-)-tramadol] et de 2,5 h (paracétamol).
Lors des études pharmacocinétiques chez des volontaires sains après administration orale unique et répétée de TRAMADOL/PARACETAMOL BIOGARAN, aucune modification significative des paramètres cinétiques de chaque principe actif n'a été observée par rapport aux paramètres observés après administration de chacun des principes actifs utilisés seuls.
Absorption
Le tramadol racémique est absorbé rapidement et presque entièrement après administration par voie orale. La biodisponibilité absolue moyenne d'une dose unique de 100 mg est d'environ 75 %. Après administrations répétées, la biodisponibilité augmente et atteint environ 90 %.
Après administration de TRAMADOL/PARACETAMOL BIOGARAN, l'absorption orale de paracétamol est rapide et presque complète et intervient principalement dans l'intestin grêle. Les pics de concentrations plasmatiques du paracétamol sont atteints en 1 heure et ne sont pas modifiés par l'administration concomitante de chlorhydrate de tramadol.
L'administration orale de TRAMADOL/PARACETAMOL BIOGARAN avec les aliments n'a pas d'effet significatif sur le pic des concentrations plasmatiques et le taux d'absorption du tramadol ou du paracétamol ; ainsi, TRAMADOL/PARACETAMOL BIOGARAN peut être administré indépendamment des repas.
Distribution
Le tramadol présente une forte affinité tissulaire (Vd.β = 203 ± 40 litres). La liaison aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 20 %.
Le paracétamol semble être largement distribué aux principaux tissus à l'exception des graisses. Son volume apparent de distribution est d'environ 0,9 l/kg. Une fraction relativement limitée (environ 20 %) de paracétamol se lie aux protéines plasmatiques.
Métabolisme
Le tramadol est métabolisé de façon importante après administration par voie orale. Environ 30 % de la dose est excrété dans les urines sous forme inchangée alors que 60 % de la dose est excrété sous forme de métabolites.
Le tramadol est métabolisé par O-déméthylation (catalysée par l'enzyme CYP2D6) en métabolite M1, et par N-déméthylation (catalysée par l'enzyme CYP3A) en métabolite M2. Le métabolite M1 est ensuite métabolisé par N-déméthylation et conjugaison avec l'acide glucuronique. La demi-vie plasmatique d'élimination du métabolite M1 est de 7 heures. Le métabolite M1 possède des propriétés antalgiques et est plus puissant que la molécule mère. Les concentrations plasmatiques en métabolite M1 sont plusieurs fois inférieures à celles du tramadol et sa contribution à l'effet clinique n'est probablement pas modifiée lors d'administrations répétées.
Le paracétamol est essentiellement métabolisé au niveau du foie selon 2 voies hépatiques majeures : la glycuroconjugaison et la sulfoconjugaison. Cette dernière voie peut être rapidement saturée aux posologies supérieures aux doses thérapeutiques. Une faible proportion (moins de 4 %) est transformée par le cytochrome P 450 en un métabolite actif (la N-acétyl benzoquinone imine) qui, dans les conditions normales d'utilisation, est rapidement détoxifié par le glutathion réduit et éliminé dans les urines après conjugaison à la cystéine et à l'acide mercaptopurique. En revanche, lors d'intoxications massives, la quantité de ce métabolite toxique est augmentée.
Elimination
Le tramadol et ses métabolites sont principalement éliminés par les reins. La demi-vie du paracétamol est d'environ 2 à 3 heures chez les adultes. Elle est un peu plus courte chez les enfants et un peu plus longue chez les nouveau-nés et les patients cirrhotiques. Le paracétamol est principalement éliminé par formation dose-dépendante de dérivés glucuro- et sulfo-conjugués. Moins de 9 % du paracétamol est excrété inchangé dans les urines.
En cas d'insuffisance rénale, la demi-vie des deux substances est augmentée.
