Nom du médicament

Principe actif

Classe thérapeutique

EXFORGE HCT 10MG/160MG/25MG CPR 30

Sommaire

• Présentation
• Utilisation
• Précaution d'emploi
• Mise en garde

Présentation

Code CIP

3973364

Principes actifs

Valsartan

Classe thérapeutique

Antihypertenseurs (FA)

Laboratoire

NOVARTIS PHARMA GMBH

Tarif

Prix de vente : 0,00 € Taux de remboursement : {0} %

Utilisation

Indications thérapeutiques

Traitement de l'hypertension artérielle essentielle en tant que traitement de substitution chez les patients adultes dont la pression artérielle est suffisamment contrôlée par l'association de l'amlodipine, du valsartan et de l'hydrochlorothiazide (HCTZ), pris soit sous forme de trois composants seuls soit sous forme d'un composant double et d'un composant seul.

Posologie et mode d'administration

Posologie

La dose recommandée d'Exforge HCT est d'un comprimé par jour, à prendre de préférence le matin.

Avant de passer à Exforge HCT les patients doivent être contrôlés par des doses stables de monothérapies prises en même temps. La dose d'Exforge HCT doit être basée sur les doses des composants individuels de l'association au moment du passage à Exforge HCT.

La dose maximale recommandée d'Exforge HCT est 10 mg/320 mg/25 mg.

Populations particulières

Altération de la fonction rénale

Du fait du composant hydrochlorothiazide, Exforge HCT est contre-indiqué chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) (voir rubriques Contre-indications et Propriétés pharmacocinétiques). Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une altération de la fonction rénale légère à modérée. Chez les patients présentant une altération modérée de la fonction rénale, il est conseillé de surveiller les taux de potassium et de créatinine.

Altération de la fonction hépatique

Du fait des composants hydrochlorothiazide et valsartan, Exforge HCT est contre-indiqué chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (voir rubrique Contre-indications). Chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique légère à modérée sans cholestase, la dose maximale recommandée de valsartan est de 80 mg, et par conséquent Exforge HCT n'est pas adapté à ce groupe de patients (voir rubriques Contre-indications, Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance cardiaque et coronaropathies

Les données concernant l'utilisation d'Exforge HCT chez les patients présentant une insuffisance cardiaque et des coronaropathies sont limitées, notamment en cas d'utilisation de la dose maximale. La prudence est recommandée chez les patients présentant une insuffisance cardiaque et des coronaropathies, notamment en cas d'utilisation de la dose maximale d'Exforge HCT, 10 mg/320 mg/25 mg.

Sujets âgés (65 ans et plus)

Des mesures de précaution, comprenant des contrôles plus fréquents de la pression artérielle, sont recommandées chez les patients âgés, notamment en cas d'utilisation de la dose maximale d'Exforge HCT, 10 mg/320 mg/25 mg, car les données disponibles dans cette population sont limitées.

Population pédiatrique

11 n'existe pas de données concernant l'utilisation d'Exforge HCT chez la population pédiatrique (patients en dessous de 18 ans) dans l'indication de l'hypertension artérielle essentielle.

Mode d'administration

Exforge HCT peut être pris au cours ou en dehors des repas. Les comprimés doivent être avalés tels quels avec un peu d'eau, au même moment de la journée et de préférence le matin.

Conditions de prescription et de délivrance

Liste I.

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

18 mois

Précautions particulières de conservation :

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de l'humidité.

Données de sécurité précliniques

Dans une série d'études de sécurité préclinique menées chez plusieurs espèces animales avec l'amlodipine, le valsartan, l'hydrochlorothiazide, le valsartan/hydrochlorothiazide, l'amlodipine/valsartan et l'amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide (Exforge HCT), il n'a pas été mis en évidence de toxicité systémique ou sur un organe cible qui pourrait affecter négativement le développement d'Exforge HCT pour son utilisation clinique chez l'homme.

Des études de sécurité préclinique d'une durée allant jusqu'à 13 semaines ont été menées chez le rat avec l'amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide. L'association a entraîné chez le rat une réduction attendue de la masse érythrocytaire (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite et réticulocytes), une augmentation de l'urée sérique, de la créatininémie, une augmentation de la kaliémie, une hyperplasie juxtaglomérulaire (JG) dans le rein et des érosions focales dans l'estomac glandulaire. Toutes ces modifications ont été réversibles après une période de récupération de 4 semaines et elles ont été considérées comme des effets pharmacologiques excessifs.

Il n'a pas été mené d'études de génotoxicité ou de carcinogénèse de l'association amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide car il n'a pas été mis en évidence d'interaction entre ces substances, qui sont sur le marché depuis longtemps. Cependant, les résultats des études de génotoxicité et de carcinogénèse menées avec l'amlodipine, le valsartan et l'hydrochlorothiazide individuellement ont été négatifs.

Incompatibilités

Sans objet.

Précautions d'emploi

Contre-indications

– Hypersensibilité aux substances actives, aux autres sulfamides, aux dérivés de la dihydropyridine, ou à l'un des excipients.

– 2ème et 3ème trimestres de grossesse (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Grossesse et allaitement).

– Altération de la fonction hépatique, cirrhose biliaire ou cholestase.

– Altération sévère de la fonction rénale (DFG < 30 ml/min/1,73 m2), anurie et patients sous dialyse.

– Hypokaliémie réfractaire, hyponatrémie, hypercalcémie, et hyperuricémie symptomatique.

Grossesse et allaitement

Grossesse

Amlodipine

L'utilisation au cours d'un nombre limité de grossesses n'a révélé aucun effet délétère de l'amlodipine et d'autres inhibiteurs calciques sur la santé du foetus. Il peut toutefois exister un risque d'accouchement prolongé.

Valsartan

L'utilisation d'Antagonistes des Récepteurs de l'Angiotensine II (ARA II) est déconseillée pendant le 1er trimestre de grossesse (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). L'utilisation des ARA II est contre-indiquée pendant les 2ème et 3ème trimestres de grossesse (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformations congénitales ne peut être exclue. Il n'existe pas d'études épidémiologiques disponibles concernant l'utilisation des ARAII au 1er trimestre de la grossesse, cependant un risque similaire à celui des IEC pourrait exister pour cette classe. A moins que le traitement par ARAII ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L'exposition aux ARAII au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une foetotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

En cas d'exposition à partir du 2ème trimestre de la grossesse, il est recommandé d'effectuer une échographie foetale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voute du crâne.

Les nouveau-nés de mère traitée par ARAII doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi).

Hydrochlorothiazide

Les données concernant l'utilisation de l'hydrochlorothiazide pendant la grossesse, notamment pendant le premier trimestre, sont limitées. Les études animales sont insuffisantes.

L'hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire. Sur la base du mécanisme d'action pharmacologique de l'hydrochlorothiazide, son utilisation pendant le deuxième et le troisième trimestres de grossesse peut diminuer la perfusion foeto-placentaire et entraîner des effets foetaux et néonataux tels qu'ictère, déséquilibres électrolytiques et thrombopénie et pourrait être associée à d'autres effets indésirables survenues chez les adultes.

Amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide

Il n'existe pas de données concernant l'utilisation d'Exforge HCT chez la femme enceinte. Compte tenu des données existantes avec ses composants, l'utilisation d'Exforge HCT est déconseillée pendant le premier trimestre et est contre-indiquée pendant les 2ème et 3ème trimestres de grossesse (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi).

Allaitement

Aucune information n'est disponible sur l'utilisation de valsartan et/ou d'amlodipine au cours de l'allaitement. L'hydrochlorothiazide est excrété dans le lait maternel. Par conséquent, l'utilisation d'Exforge HCT pendant l'allaitement n'est pas recommandée et des traitements alternatifs avec des profils de sécurité mieux établis durant l'allaitement sont préférables, en particulier lors de l'allaitement d'un nouveau-né ou d'un prématuré.

Mise en garde et précautions d'emploi

Déplétion sodée et/ou volémique

Dans une étude contrôlée menée chez des patients présentant une hypertension modérée à sévère sans complications, une hypotension excessive, y compris une hypotension orthostatique, a été observée chez 1,7 % des patients traités par Exforge HCT à la dose maximale (10 mg/320 mg/25 mg) par rapport à 1,8 % des patients traités par valsartan/hydrochlorothiazide (320 mg/25 mg), 0,4 % des patients traités par amlodipine/valsartan (10 mg/320 mg) et 0,2 % des patients traités par hydrochlorothiazide/amlodipine (25 mg/10 mg). Une hypotension symptomatique peut survenir chez des patients avec un système rénine-angiotensine activé (tels que les patients présentant une déplétion volémique et/ou sodée recevant des doses élevées de diurétiques) qui reçoivent un traitement par antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II). Il est recommandé de corriger cette hypotension avant l'administration d'Exforge HCT ou d'instaurer une surveillance médicale étroite au début du traitement.

En cas de survenue d'une hypotension excessive avec Exforge HCT, placer le patient en position couchée et perfuser au besoin du sérum physiologique en intraveineux. Le traitement peut être repris, une fois la pression artérielle stabilisée.

Modifications des électrolytes sériques

Amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide

Dans l'étude contrôlée d'Exforge HCT, les effets contraires de 320 mg de valsartan et de 25 mg d'hydrochlorothiazide sur la kaliémie se sont à peu près compensés mutuellement chez de nombreux patients. Chez d'autres patients, l'un ou l'autre effet peut être dominant. Les électrolytes sériques doivent être contrôlés régulièrement à des intervalles appropriés afin de détecter un éventuel déséquilibre électrolytique.

Les électrolytes sériques et notamment le potassium doivent être contrôlés régulièrement à des intervalles appropriés afin de détecter un éventuel déséquilibre électrolytique, en particulier chez les patients présentant d'autres facteurs de risque tels qu'une altération de la fonction rénale, un traitement avec d'autres médicaments ou des antécédents de déséquilibre électrolytique.

Valsartan

L'administration concomitante de suppléments potassiques, de diurétiques épargneurs de potassium, de substituts du sel contenant du potassium ou d'autres agents pouvant augmenter les taux de potassium (héparine, etc.) est déconseillée. Un contrôle du potassium doit être mis en oeuvre le cas échéant.

Hydrochlorothiazide

Des cas d'hypokaliémie ont été rapportés pendant le traitement par des diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide.

L'administration de diurétiques thiazidiques, incluant l'hydrochlorothiazide, a été associée à une hyponatrémie et à une alcalose hypochlorémique. Les diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide, augmentent l'excrétion urinaire du magnésium, ce qui peut entraîner une hypomagnésémie. Les diurétiques thiazidiques diminuent l'excrétion du calcium, ce qui peut provoquer une hypercalcémie.

Altération de la fonction rénale

Aucun ajustement posologique d'Exforge HCT n'est nécessaire en cas d'altération faible à modérée de la fonction rénale (DFG > 30 ml/min/1,73 m²). Il est recommandé de surveiller régulièrement la kaliémie, la créatininémie et le taux d'acide urique en cas d'administration d'Exforge HCT chez des patients présentant une insuffisance rénale.

Sténose de l'artère rénale

Aucune donnée n'est disponible concernant l'utilisation d'Exforge HCT chez des patients présentant une sténose de l'artère rénale unilatérale ou bilatérale ou une sténose artérielle sur rein fonctionnellement unique.

Transplantation rénale

Il n'existe à ce jour aucune expérience de la sécurité d'emploi d'Exforge HCT chez des patients ayant récemment subit une transplantation rénale.

Altération de la fonction hépatique

Le valsartan est essentiellement éliminé sous forme inchangée par voie biliaire, tandis que l'amlodipine est presque entièrement métabolisée par le foie. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée sans cholestase, la dose maximale recommandée est 80 mg de valsartan, par conséquent, Exforge HCT n'est pas approprié pour ce groupe de patients (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Contre-indications et Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance cardiaque et coronaropathie

Du fait de l'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone, des modifications de la fonction rénale sont à prévoir chez les individus à risque. Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque sévère dont la fonction rénale peut dépendre de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone, le traitement par des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC) et par des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine a été associé à une oligurie et/ou une augmentation progressive de l'urée sanguine et (dans de rares cas) à une insuffisance rénale aiguë et/ou au décès. Des résultats similaires ont été rapportés avec le valsartan.

Dans une étude à long terme de l'amlodipine, contrôlée contre placebo (PRAISE-2), réalisée chez des patients présentant une insuffisance cardiaque d'origine non ischémique de grade III ou IV de la classe NYHA (New York Heart Association Classification), l'amlodipine a été associée à une augmentation des cas rapportés d'oedème pulmonaire ; l'incidence de l'aggravation de l'insuffisance cardiaque versus placebo n'était cependant pas significative.

La prudence est recommandée chez les patients présentant une insuffisance cardiaque et des coronaropathies, notamment en cas d'utilisation de la dose maximale d'Exforge HCT, 10 mg/320 mg/25 mg, puisque les données disponibles pour cette population de patients sont limitées.

Rétrécissement aortique et mitral, cardiomyopathie hypertrophique obstructive

Comme avec tous les autres vasodilatateurs, les patients présentant un rétrécissement aortique ou mitral ou une cardiomyopathie hypertrophique obstructive devront faire l'objet d'une attention particulière.

Grossesse

Les Antagonistes des Récepteurs de l'Angiotensine II (ARA II) ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par ARAII ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voir rubriques Contre-indications et Grossesse et allaitement).

Hyperaldostéronisme primaire

Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne doivent pas être traités par le valsartan (antagoniste de l'angiotensine II) ; leur système rénine-angiotensine est altéré par cette maladie. Par conséquent, l'utilisation d'Exforge HCT est déconseillée dans cette population.

Lupus érythémateux

Des cas d'exacerbation ou d'activation d'un lupus érythémateux disséminé ont été rapportés avec les diurétiques thiazidiques, incluant l'hydrochlorothiazide.

Autres troubles métaboliques

Les diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide, peuvent diminuer la tolérance au glucose et augmenter les taux sériques de cholestérol, de triglycérides et d'acide urique. Il peut être nécessaire d'adapter la posologie de l'insuline ou des hypoglycémiants oraux chez les patients diabétiques.

Les diurétiques thiazidiques peuvent diminuer l'excrétion de calcium urinaire et entraîner une élévation légère et transitoire de la calcémie en l'absence de troubles connus du métabolisme calcique. Une hypercalcémie sévère peut être le signe d'une hyperparathyroïdie masquée. Les diurétiques thiazidiques doivent être arrêtés avant les explorations de la fonction parathyroïdienne.

Photosensibilité

Des cas de réactions de photosensibilité ont été rapportés avec les diurétiques thiazidiques (voir rubrique Effets indésirables). Il est recommandé d'arrêter le traitement en cas de survenue d'une réaction de photosensibilité lors du traitement par Exforge HCT. Si la réintroduction du diurétique est jugée nécessaire, il est recommandé de protéger les zones exposées au soleil ou aux UVA artificiels.

Générales

La prudence s'impose chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité à d'autres antagonistes des récepteurs à l'angiotensine II. Les patients allergiques et asthmatiques sont plus susceptibles de présenter des réactions d'hypersensibilité à l'hydrochlorothiazide.

Sujets âgés (65 ans et plus) :

Des mesures de précaution, comprenant des contrôles plus fréquents de la pression artérielle, sont recommandées chez les patients âgés, notamment en cas d'utilisation de la dose maximale d'Exforge HCT, 10 mg/320 mg/25 mg, car les données disponibles dans cette population sont limitées.

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Il n'a pas été mené d'études d'interactions médicamenteuses avec Exforge HCT. Par conséquent, seules les informations relatives aux interactions médicamenteuses connues pour chaque substance active sont présentées dans cette rubrique.

Il est toutefois important de tenir compte du fait qu'Exforge HCT peut majorer l'effet hypotenseur des autres agents antihypertenseurs.

Associations déconseillées

Composant individuel d'Exforge HCT

Interactions connues avec les agents ci-dessous

Effet de l'interaction médicamenteuse

Valsartan et HCTZ

Lithium

Des augmentations réversibles de la lithémie pouvant atteindre des valeurs toxiques ont été rapportées en cas d'administration concomitante d'IEC et de thiazides tels que l'hydrochlorothiazide. Malgré le manque de données sur l'utilisation concomitante de valsartan et du lithium, cette association est déconseillée. Si l'usage d'une telle association s'avère nécessaire, une surveillance stricte de la lithémie est recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Valsartan

Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments potassiques, substituts du sel contenant du potassium et autres substances susceptibles d'augmenter les taux de potassium

Une surveillance fréquente de la kaliémie est conseillée si une association concomitante d'un médicament modifiant les taux de potassium avec le valsartan est considérée comme nécessaire.

Associations nécessitant des précautions d'emploi

Composant d'Exforge HCT

Interactions connues avec les agents ci-dessous

Effet de l'interaction médicamenteuse

Amlodipine

Inhibiteurs du CYP3A4 (c'est-à-dire kétoconazole, itraconazole, ritonavir)

Une étude réalisée chez des patients âgés a montré que le diltiazem inhibe le métabolisme de l'amlodipine, probablement via le CYP3A4 (la concentration plasmatique augmente d'environ 50 % et l'effet de l'amlodipine est augmenté). La possibilité que des inhibiteurs plus puissants du CYP3A4 (à savoir, kétoconazole, itraconazole, ritonavir) puissent augmenter la concentration plasmatique de l'amlodipine de manière plus importante que le diltiazem n'est pas exclue.

Inducteurs du CYP3A4 (anticonvulsivants [ex. carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, fosphénytoïne, primidone], rifampicine, Hypericum perforatum [extrait de millepertuis])

L'administration simultanée peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques d'amlodipine. Une surveillance clinique et une adaptation éventuelle de la posologie d'amlodipine pendant le traitement par l'inducteur et après son interruption sont indiqués.

Valsartan et HCTZ

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris inhibiteurs sélectifs de COX-2, acide acétylsalicylique (> 3 g/jour) et AINS non sélectifs

Les AINS peuvent atténuer l'effet antihypertenseur des d'antagonistes de l'angiotensine II et de l'hydrochlorothiazide en cas d'administration concomitante. De plus, l'utilisation concomitante d'Exforge HCT et d'AINS peut conduire à une aggravation de la fonction rénale et à une augmentation de la kaliémie. Par conséquent, une surveillance de la fonction rénale en début de traitement et une hydratation du patient sont recommandées.

Médicaments affectés par des perturbations de la kaliémie

Une surveillance régulière de la kaliémie et de l'électrocardiogramme est recommandée en cas d'administration d'un médicament contenant de l'hydrochlorothiazide avec des substances affectées par des perturbations de la kaliémie (ex. glucosides digitaliques, antiarythmiques) et avec les substances ci-dessous qui induisent des torsades de pointe (y compris certains antiarythmiques), l'hypokaliémie étant un facteur prédisposant aux torsades de pointe.

– Antiarythmiques de classe Ia (par exemple quinidine, hydroquinidine, disopyramide)

– Antiarythmiques de classe III (par exemple amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide)

– Certains neuroleptiques (par exemple thioridazine, chlorpromazine, lévomepromazine, trifluopérazine, cyamémazine, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, halopéridol, dropéridol, méthadone)

– Autres (par exemple bepridil, cisapride, diphémanil, érythromycine i.v., halofantrine, kétansérine, mizolastine, pentamidine, moxifloxacine, terfénadine, vincamine i.v.)

HCTZ

Alcool, anesthésiques et sédatifs

Une potentialisation de l'hypotension orthostatique peut survenir.

Amantadine

Les diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide, peuvent majorer le risque de réactions indésirables de l'amantadine.

Anticholinergiques (par exemple atropine, bipéridène)

Les agents anticholinergiques (ex. atropine, bipéridène) peuvent augmenter la biodisponibilité des diurétiques thiazidiques, du fait apparemment de la diminution de la motilité gastro-intestinale et de la vitesse de vidange gastrique.

Médicaments antidiabétiques (ex. insuline et antidiabétiques oraux)

Il peut s'avérer nécessaire de réadapter la dose d'insuline et des antidiabétiques oraux.

– Metformine

La metformine doit être utilisée avec prudence en raison du risque d'acidose lactique induite par l'éventuelle insuffisance rénale fonctionnelle liée à l'hydrochlorothiazide.

Bêta-bloquants et diazoxide

Le risque d'hyperglycémie peut être majoré en cas d'administration concomitante de diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide, avec des bêta-bloquants. Les diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide, peuvent potentialiser l'effet hyperglycémiant du diazoxide.

Carbamazépine

Les patients recevant de façon concomitante de l'hydrochlorothiazide et de la carbamazépine peuvent développer une hyponatrémie. Ces patients doivent donc être avertis de la possibilité de réactions d'hyponatrémie et être surveillés en conséquence.

Résines de cholestyramine et colestipol

L'absorption des diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide, est réduite par la cholestyramine et les autres résines échangeuses d'anions.

Ciclosporine

Le risque d'hyperuricémie et de complications de type goutte peut être majoré en cas d'administration concomitante avec la ciclosporine.

Agents cytotoxiques (par exemple cyclophosamide, méthotrexate)

Les diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide, peuvent diminuer l'excrétion rénale des agents cytotoxiques (ex. cyclophosphamide, méthotrexate), et potentialiser leurs effets myélosuppresseurs.

Digitaliques

Des effets indésirables d'hypokaliémie ou d'hypomagnésémie induites par les thiazidiques peuvent survenir et favoriser l'apparition d'arythmies cardiaques induites par les digitaliques.

Produits de contraste iodés

En cas de déshydratation induite par les diurétiques, il existe un risque accru d'insuffisance rénale aiguë, en particulier en cas d'administration de doses élevées de produits contenant de l'iode. Les patients doivent être réhydratés avant l'administration.

Médicaments agissant sur le potassium (par exemple diurétiques kaliurétiques, corticoïdes, laxatifs, ACTH, amphotéricine, carbénoxolone, pénicilline G, dérivés de l'acide salicylique)

L'effet hypokaliémiant de l'hydrochlorothiazide peut être exacerbé par des diurétiques kaliurétiques, corticoïdes, laxatifs, hormone adrénocorticotrope (ACTH), amphotéricine, carbénoxolone, pénicilline G et dérivés de l'acide salicylique. Une surveillance de la kaliémie est recommandée si ces médicaments doivent être prescrits avec l'association amlodipine /valsartan /hydrochlorothiazide.

Médicaments anti-goutteux (probénécide, sulfinpyrazone et allopurinol)

Il peut être nécessaire d'adapter la posologie des médicaments uricosuriques car l'hydrochlorothiazide peut augmenter le taux sérique d'acide urique. Une augmentation de la dose de probénécide ou de sulfinpyrazole peut être nécessaire.

L'incidence de réactions d'hypersensibilité à l'allopurinol peut être majorée en cas d'administration concomitante de diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide.

Méthyldopa

Des cas isolés d'anémie hémolytique ont été rapportés lors de l'utilisation concomitante d'hydrochlorothiazide et de méthyldopa.

Myorelaxants non dépolarisants (par exemple tubocurarine)

Les diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide, potentialisent l'action des dérivés du curare.

Amines pressives (par exemple noradrénaline, adrénaline)

L'effet des amines pressives peut être diminué.

Vitamine D et sels de calcium

L'administration de diurétiques thiazidiques, incluant l'hydrochlorothiazide, avec la vitamine D ou avec des sels de calcium peut majorer l'élévation de la calcémie.

Absence d'intéraction

Composant d'Exforge HCT

Interactions connues avec les agents ci-dessous

Effet de l'interaction médicamenteuse

Valsartan

Autres

(cimétidine, warfarine, furosémide, digoxine, aténolol, indométacine, hydrochlorothiazide, amlodipine, glibenclamide)

Aucune interaction cliniquement significative n'a été mise en évidence entre le valsartan administré en monothérapie et les substances suivantes : cimétidine, warfarine, furosémide, digoxine, aténolol, indométacine, hydrochlorothiazide, amlodipine, glibenclamide.

Certaines de ces substances pourraient interagir avec le composant hydrochlorothiazide d'Exforge HCT (se reporter aux interactions liées à l'HCTZ).

Mise en garde

Effets indésirables

Le profil de sécurité d'emploi d'Exforge HCT présenté ci-dessous est basé sur les études cliniques conduites avec Exforge HCT et sur le profil de sécurité connu de chaque composant individuel amlodipine, valsartan et hydrochlorothiazide.

Informations concernant Exforge HCT

La sécurité d'emploi d'Exforge HCT a été évaluée à la dose maximale de 10 mg/320 mg/25 mg dans une étude clinique contrôlée de courte durée (8 semaines) menée chez 2 271 patients, dont 582 ont reçu le valsartan en association avec l'amlodipine et l'hydrochlorothiazide. Les réactions indésirables ont été généralement d'intensité légère et de nature transitoire et elles n'ont nécessité que peu fréquemment un arrêt du traitement. Dans cette étude clinique contrôlée contre comparateur actif, les raisons les plus fréquentes d'arrêt du traitement par Exforge HCT ont été des sensations vertigineuses et une hypotension (0,7 %).

Dans l'étude clinique contrôlée de 8 semaines, aucune réaction indésirable significative nouvelle ou inattendue n'a été observée avec la trithérapie par rapport aux effets connus de la monothérapie ou des composants de la bithérapie.

Dans l'étude clinique contrôlée de 8 semaines, les modifications des constantes biologiques observées avec l'association d'Exforge HCT ont été mineures et conformes au mécanisme d'action pharmacologique de chaque agent administré en monothérapie. La présence de valsartan dans la triple association a atténué l'effet hypokaliémant de l'hydrochlorothiazide.

Les réactions indésirables suivantes, présentées par classe de systèmes d'organes MedDRA et fréquence, concernent Exforge HCT (amlodipine/valsartan/HCTZ) ainsi que l'amlodipine, le valsartan et l'hydrochlorothiazide individuellement.

Très fréquent : ≥ 1/10 ; fréquent : ≥ 1/100 à < 1/10 ; peu fréquent : ≥ 1/1 000 à < 1/100 ; rare : ≥ 1/10 000 à < 1/1 000 ; très rare : < 1/10 000, fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Classes de systèmes d'organes MedDRA

Effets indésirables

Fréquence

Exforge HCT

Amlodipine

Valsartan

HCTZ

Affections hématologiques et du système lymphatique

Agranulocytose, aplasie médullaire

—

—

Très rare

Diminution de l'hémoglobine et de l'hématocrite

Fréquence indéterminée

Anémie hémolytique

Très rare

Leucopénie

Très rare

Très rare

Neutropénie

—

—

Fréquence indéterminée

—

Thrombopénie

—

Très rare

Fréquence indéterminée

Rare

Affections du système immunitaire

Hypersensibilité

Très rare

Fréquence indéterminée

Très rare

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anoréxie

Peu fréquent

Hypercalcémie

Peu fréquent

—

—

Rare

Hyperglycémie

Très rare

Rare

Hyperlipidémie

Peu fréquent

Hyperuricémie

Peu fréquent

Peu fréquent

Alcalose hypochlorémique

Très rare

Hypokaliémie

Fréquent

Fréquent

Hypomagnésémie

Peu fréquent

Hyponatrémie

Peu fréquent

Peu fréquent

Affections psychiatriques

Depression

Rare

Insomnie/troubles du sommeil

Peu fréquent

Peu fréquent

—

Rare

Troubles de l'humeur

—

Peu fréquent

—

—

Affections du système nerveux

Troubles de la coordination

Peu fréquent

—

—

—

Sensations vertigineuses

Fréquent

Fréquent

—

Rare

Sensations vertigineuses orthostatiques, sensations vertigineuses à l'effort

Peu fréquent

Dysgeusie

Peu fréquent

Peu fréquent

—

—

Syndrome extra-pyramidal

—

Fréquence indéterminée

—

—

Maux de tête

Fréquent

Fréquent

—

Rare

Hypertonie

—

Très rare

—

—

Léthargie

Peu fréquent

—

—

—

Paresthésies

Peu fréquent

Peu fréquent

—

Rare

Neuropathie périphérique, neuropathie

Peu fréquent

Très rare

—

—

Somnolence

Peu fréquent

Fréquent

—

—

Syncope

Peu fréquent

Peu fréquent

—

—

Tremblements

—

Peu fréquent

—

—

Affections oculaires

Troubles visuels

Peu fréquent

Peu fréquent

—

Peu fréquent

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Acouphènes

—

Peu fréquent

—

—

Vertiges

Peu fréquent

—

Peu fréquent

—

Affections cardiaques

Palpitations

—

Fréquent

—

—

Tachycardie

Peu fréquent

—

—

—

Arythmies (notamment bradycardie, tachycardie ventriculaire et fibrillation auriculaire)

Très rare

Rare

Infarctus du myocarde

—

Très rare

—

—

Affections vasculaires

Bouffées vasomotrices

—

Fréquent

—

—

Hypotension

Fréquent

Peu fréquent

—

—

Hypotension orthostatique

Peu fréquent

—

—

Peu fréquent

Phlébite, thrombophlébite

Peu fréquent

—

—

—

Vascularite

—

Très rare

Fréquence indéterminée

—

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Toux

Peu fréquent

Très rare

Peu fréquent

—

Dyspnée

Peu fréquent

Peu fréquent

—

—

Détresse respiratoire, oedème pulmonaire, pneumopathie

—

—

—

Très rare

Rhinite

—

Peu fréquent

—

—

Irritation de la gorge

Peu fréquent

—

—

—

Affections gastro-intestinales

Gêne abdominale, douleurs abdominales hautes

Peu fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Halitose

Peu fréquent

—

—

—

Modifications du transit

—

Peu fréquent

—

—

intestinal

Constipation

—

—

—

Rare

Perte d'appétit

—

—

—

Peu fréquent

Diarrhées

Peu fréquent

Peu fréquent

—

Rare

Sécheresse buccale

Peu fréquent

Peu fréquent

—

—

Dyspepsie

Fréquent

Peu fréquent

—

—

Gastrite

—

Très rare

—

—

Hyperplasie gingivale

—

Très rare

—

—

Nausées

Peu fréquent

Fréquent

—

Peu fréquent

Pancréatite

—

Très rare

—

Très rare

Vomissements

Peu fréquent

Peu fréquent

—

Peu fréquent

Affections hépatobiliaires

Elévation des enzymes hépatiques, incluant hyperbilirubinémie

Très rare

Fréquence indéterminée

Hépatite

—

Très rare

—

—

Cholestase intrahépatique,

—

Très rare

—

Rare

ictère

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Alopécie

—

Peu fréquent

—

—

Angioedème

—

Très rare

Fréquence indéterminée

—

Réactions de type lupus érythémateux disséminé cutané, réactivation d'un lupus érythémateux cutané

—

—

—

Très rare

Erythème polymorphe

—

Très rare

—

—

Exanthème

—

Peu fréquent

—

—

Hyperhidrose

Peu fréquent

Peu fréquent

—

—

Réactions de photosensibilité*

—

—

—

Rare

Prurit

Peu fréquent

Peu fréquent

Fréquence indéterminée

—

Purpura

—

Peu fréquent

—

Rare

Rash cutané

—

Peu fréquent

Fréquence indéterminée

Peu fréquent

Décoloration de la peau

—

Peu fréquent

—

—

Urticaire

—

Très rare

—

Peu fréquent

Vascularite nécrosante et syndrome de Lyell

—

—

—

Très rare

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Arthralgie

—

Peu fréquent

—

—

Douleur dorsale

Peu fréquent

Peu fréquent

—

—

Gonflement articulaire

Peu fréquent

—

—

—

Spasmes musculaires

Peu fréquent

Peu fréquent

—

—

Faiblesse musculaire

Peu fréquent

—

—

—

Myalgie

Peu fréquent

Peu fréquent

Fréquence indéterminée

—

Douleur aux extrémités

Peu fréquent

—

—

—

Affections du rein et des voies urinaires

Elévation de la créatininémie

Peu fréquent

—

Fréquence indéterminée

—

Troubles de la miction

—

Peu fréquent

—

—

Nycturie

—

Peu fréquent

—

—

Pollakiurie

Fréquent

Peu fréquent

—

—

Insuffisance rénale aigue

Peu fréquent

—

—

—

Insuffisance rénale et altération de la fonction rénale

Fréquence indéterminée

Rare

Affections des organes de reproduction et du sein

Dysfonction érectile

Peu fréquent

Peu fréquent

—

Peu fréquent

Gynécomastie

Peu fréquent

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Abasie, troubles de la

Peu fréquent

—

—

—

démarche

Asthénie

Peu fréquent

Peu fréquent

—

—

Gêne, malaise

Peu fréquent

Peu fréquent

—

—

Fatigue

Fréquent

Fréquent

Peu fréquent

—

Douleur thoracique non cardiaque

Peu fréquent

Peu fréquent

—

—

Oedème

Fréquent

Fréquent

—

—

Douleur

—

Peu fréquent

—

—

Investigations

Hyperlipidémie

—

—

—

Fréquent

Elévation de l'azote uréique

Peu fréquent

—

—

—

du sang

Elévation du taux sérique

Peu fréquent

—

—

—

d'acide urique

Glycosurie

—

—

—

Rare

Hypokaliémie

Peu fréquent

—

—

—

Hyperkaliémie

—

—

Fréquence indéterminée

—

Prise de poids

Peu fréquent

Peu fréquent

—

—

Perte de poids

—

Peu fréquent

—

—

*           Voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi Photosensibilité

Surdosage

Symptômes

Il n'y a pas de données concernant le surdosage avec Exforge HCT. Le tableau clinique du surdosage avec le valsartan serait probablement dominé par une hypotension prononcée avec des sensations vertigineuses. Le surdosage avec l'amlodipine pourrait provoquer une importante vasodilatation périphérique et, peut-être, une tachycardie réflexe. Une hypotension systémique prononcée et probablement prolongée, notamment un choc fatal ont été rapportés avec l'amlodipine.

Traitement

Amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide

En cas d'hypotension cliniquement significative due à un surdosage avec Exforge HCT, il faut instituer un traitement de soutien cardiovasculaire actif, avec une surveillance fréquente de la fonction cardiaque et respiratoire, surélever les extrémités et contrôler la volémie et la diurèse. Un vasoconstricteur peut être utilisé pour restaurer le tonus vasculaire et la pression artérielle, à condition qu'il n'y ait pas de contre-indication à son utilisation. Le gluconate de calcium administré par voie intraveineuse peut être utile pour inverser les effets du blocage des canaux calciques.

Amlodipine

En cas d'ingestion récente, l'éventualité de provoquer un vomissement et d'effectuer un lavage gastrique devra être considérée. L'administration de charbon activé à des volontaires sains immédiatement après l'ingestion d'amlodipine ou dans les deux heures qui ont suivi a diminué de manière significative l'absorption de l'amlodipine. Il est peu probable que l'amlodipine puisse être éliminée par hémodialyse.

Valsartan

Il est peu probable que le valsartan puisse être éliminé par hémodialyse.

Hydrochlorothiazide

Le surdosage avec l'hydrochlorothiazide est associé à une déplétion électrolytique (hypokaliémie, hypochlorémie) et à une hypovolémie due à une diurèse excessive. Les signes et symptômes les plus courants d'un surdosage sont des nausées et une somnolence. L'hypokaliémie peut entraîner des spasmes musculaires et/ou accentuer une arythmie associée à l'administration concomitante de glucosides digitaliques ou de certains médicaments antiarythmiques.

La quantité d'hydrochlorothiazide qui peut être éliminée par hémodialyse n'a pas été établie.