EURARTESIM 320 mg/40 mg

Dans quels cas le médicament EURARTESIM est-il utilisé ?

 

Eurartesim est indiqué dans le traitement du paludisme non compliqué causé par Plasmodium falciparum chez les adultes, les adolescents, les enfants et les nourrissons âgés de 6 mois et plus et pesant 5 kg ou plus.

 

Il convient de prendre en considération les recommandations officielles pour le choix du traitement antipaludique adapté pour la prise en charge locale du paludisme.

 

Pathologies pour lesquelles ce médicament peut être prescrit

• Accès palustre non compliqué à Plasmodium falciparum

Mode d’administration et posologie du médicament EURARTESIM

 

Posologie

 

Le traitement sera administré en 1 prise par jour à heure fixe pendant 3 jours.

 

La dose sera adaptée en fonction du poids corporel, conformément au tableau figurant ci après:

Poids corporel (kg)	Dose quotidienne (mg)		(Dosage du comprimé et nombre de comprimés par prise)
	Pipéraquine (PQP)	Arténimol
5 à < 7	80	10	½ comprimé à 160/20 mg
7 à < 13	160	20	1 comprimé à 160/20 mg
13 à < 24	320	40	1 comprimé à 320 mg/40 mg
24 à < 36	640	80	2 comprimés à 320 mg/40 mg
36 à < 75	960	120	3 comprimés à 320 mg/40 mg
75 à 100	1 280	160	4 comprimés à 320 mg/40 mg
> 100	Il n'existe pas de données permettant d'établir la posologie adaptée chez les patients pesant plus de 100 kg.

 

En cas de vomissements dans les 30 minutes suivant la prise d'Eurartesim, la dose entière seran ré-administrée ; en cas de vomissements dans les 30 à 60 minutes, une demi-dose sera réadministrée. Ne pas renouveler la prise plus de 2 fois. En cas de vomissement de la seconde dose, il convient d'avoir recours à un autre traitement antipaludique.

 

En cas d'omission d'une dose, celle-ci doit être prise dès que possible et le schéma posologique recommandé doit ensuite être poursuivi jusqu'à ce que la cure complète de traitement soit terminée.

 

Il n'existe pas de données concernant une seconde cure de traitement.

Les patients ne doivent pas recevoir plus de deux cures d'Eurartesim sur une période de 12 mois (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Données de sécurité précliniques).

Du fait de la longue demi-vie d'élimination de la pipéraquine, la seconde cure d'Eurartesim ne doit pas être administrée dans les deux mois suivant la fin de la première cure (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

 

Populations particulières

 

Sujets âgés

Les études cliniques d'Eurartesim comprimés n'ayant pas inclus de patients âgés de 65 ans et plus, aucune recommandation posologique ne peut être faite. Compte tenu de la possibilité d'une diminution de la fonction hépatique et rénale liée à l'âge ainsi que de potentielles atteintes cardiaques sous jacentes (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi), la prudence s'impose en cas d'administration du médicament chez des patients âgés.

 

Insuffisance hépatique et insuffisance rénale

Eurartesim n'a pas été évalué chez les sujets présentant une insuffisance rénale ou hépatique modérée ou sévère. La prudence est donc recommandée en cas d'administration d'Eurartesim chez ces patients (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

 

Population pédiatrique

 

La sécurité et l'efficacité d'Eurartesim chez les nourrissons âgés de moins de 6 mois et chez les enfants pesant moins de 5 kg n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible pour ces sous- groupes pédiatriques.

Mode d'administration

 

Eurartesim doit être pris par voie orale avec de l'eau, sans aliments. Chaque dose sera prise au moins 3 heures après le dernier repas.

Les patients ne doivent consommer aucun aliment pendant les 3 heures suivant la prise d'une dose.

 

 

Pour les patients incapables d'avaler les comprimés, tels que les nourrissons et les jeunes enfants, les comprimés peuvent être écrasés et mélangés avec de l'eau. Le mélange doit être utilisé immédiatement après la préparation.

 

Effets indésirables possible du médicament EURARTESIM

• Infection à P. falciparum
• Grippe
• Infection respiratoire
• Anémie
• Anorexie
• Céphalée
• Convulsions
• Sensation vertigineuse

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Résumé du profil de sécurité

La sécurité d'Eurartesim a été évaluée dans deux études de phase III en ouvert menées chez

1. 239 patients pédiatriques d'un âge allant jusqu'à 18 ans et 566 patients adultes âgés de plus de 18 ans traités par Eurartesim.

    

   Dans une étude randomisée au cours de laquelle 767 adultes et enfants atteints de paludisme à P. falciparum non compliqué ont été exposés à Eurartesim, des effets indésirables jugés comme étant liés à Eurartesim ont été rapportés chez 25 % des patients. Aucun des effets indésirables (EI) n'a été rapporté avec une incidence ≥ 5 %. Les effets indésirables les plus fréquents observés avec une incidence ≥ 1,0 % ont été : céphalées (3,9 %), allongement de l'intervalle QTc (3,4 %), infection à P. falciparum (3,0 %), anémie (2,8 %), éosinophilie (1,7 %), diminution de l'hémoglobine (1,7 %), tachycardie sinusale (1,7 %), asthénie (1,6 %), diminution de l'hématocrite (1,6 %), pyrexie (1,5 %), diminution du taux d'érythrocytes (1,4 %). Au total, 6 patients (0,8 %) ont présenté des effets indésirables graves dans l'étude.

    

   Dans une seconde étude randomisée, 1 038 enfants âgés de 6 mois à 5 ans ont été exposés à Eurartesim. Dans cette étude, 71 % des patients ont été considérés comme ayant présenté un événement indésirable lié à Eurartesim. Les effets indésirables suivants ont été observés avec une incidence ≥ 5,0 % : toux (32 %), pyrexie (22,4 %), grippe (16,0 %), infection à P. falciparum (14,1 %), diarrhée (9,4 %), vomissements (5,5 %) et anorexie (5,2 %). Au total, 15 patients (1,5 %) ont présenté des EI graves pendant l'étude.

   Liste tabulée des effets indésirables

   Dans les tableaux ci-dessous, les effets indésirables sont présentés par classes de systèmes d'organes et classés par fréquence. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Le tableau figurant dans cette rubrique ne concerne que les patients adultes. Un tableau correspondant pour les patients pédiatriques est présenté dans le paragraphe qui suit (Population pédiatrique).

    

   Fréquence des effets indésirables chez les patients adultes participant aux études cliniques d'Eurartesim :

    

   Classe de systèmes d'organes	Très fréquent	Fréquent	Peu fréquent
   Infections et infestations		Infection à P. falciparum	Infection respiratoire Grippe
   Affections hématologiques et du système lymphatique		Anémie
   Troubles du métabolisme et de la nutrition			Anorexie
   Affections du système nerveux		Céphalées	Convulsions Sensations vertigineuses
   Affections cardiaques		Allongement de l'intervalle QTc Tachycardie	Troubles de la conduction cardiaque Arythmies sinusales Bradycardie
   Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales			Toux
   Affections gastro- intestinales			Vomissements Diarrhée Nausées Douleur abdominale
   Affections hépatobiliaires			Hépatite Hépatomégalie Anomalies du bilan hépatique
   Affections de la peau et du tissu sous-cutané			Prurit
   Affections musculo- squelettiques et systémiques			Arthralgies Myalgies
   Troubles généraux et anomalies au site d'administration		Asthénie Pyrexie

    

   Description d'effets indésirables sélectionnés

   Les effets indésirables observés avec Eurartesim ont été généralement de sévérité légère et la majorité a été non grave. Les effets tels que toux, pyrexie, céphalées, infection à P. falciparum, anémie, asthénie, anorexie et les modifications observées des paramètres sanguins sont compatibles avec ceux qui peuvent être attendus chez des patients présentant un accès de paludisme aigu. L'effet sur l'allongement de l'intervalle QTc a été observé le 2e jour et n'apparaissait plus au 7e jour (le prochain temps d'évaluation auxquels les ECG ont été pratiqués).

   Population pédiatrique

   Le tableau ci-dessous présente une vue d'ensemble de la fréquence des effets indésirables chez les patients pédiatriques. La majorité des données pédiatriques est issue d'études chez des enfants africains âgés de 6 mois à 5 ans.

    

   Fréquence des effets indésirables chez les patients pédiatriques participant aux études cliniques d'Eurartesim :

    

   Classe de systèmes d'organes	Très fréquent	Fréquent	Peu fréquent
   Infections et infestations	Grippe Infection à P. falciparum	Infection respiratoire Infection de l'oreille
   Affections hématologiques et du système lymphatique		Thrombopénie Leucopénies/ neutropénie Leucocytoses, NCA Anémie	Thrombocytémie Splénomégalie Adénopathie Hypochromasie
   Troubles du métabolisme et de la nutrition		Anorexie
   Affections du système nerveux			Convulsions Céphalées
   Affections oculaires		Conjonctivite
   Affections cardiaques		Allongement de l'intervalle QT/QTc Fréquence cardiaque irrégulière	Troubles de la conduction cardiaque Souffle cardiaque
   Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Toux		Rhinorrhée Épistaxis
   Affections gastro- intestinales		Vomissements Diarrhée Douleur abdominale	Stomatite Nausées
   Affections hépatobiliaires			Hépatite Hépatomégalie Anomalies du bilan hépatique Ictère
   Affections de la peau et du tissu sous-cutané		Dermatite Rash	Acanthose Prurit
   Affections musculo- squelettiques et systémiques			Arthralgies
   Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Pyrexie	Asthénie

    

   Déclaration des effets indésirables suspectés

   La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

Contre-indications : quand ne pas utiliser ce médicament ?

• Hypersensibilité pipéraquine
• Hypersensibilité arténimol
• Paludisme sévère selon la définition de l'OMS
• Syndrome du QT long
• Antécédent d'arythmie symptomatique
• Antécédent de bradycardie
• Hypertension sévère
• Hypertrophie ventriculaire gauche

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• Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

   

• Paludisme sévère selon la définition de l'OMS.

   

• Syndrome du QT long congénital connu, ou toute pathologie connue pour prolonger l'intervalle QTc.

   

• Antécédents d'arythmies cardiaques symptomatiques ou bradycardie cliniquement significative.

   

• Affections cardiaques prédisposant aux arythmies telles qu'hypertension sévère, hypertrophie ventriculaire gauche (incluant cardiomyopathie hypertrophique) ou insuffisance cardiaque congestive accompagnée d'une diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche.

   

• Déséquilibres électrolytiques, en particulier hypokaliémie, hypocalcémie ou hypomagnésémie.

   

• Traitement par des médicaments connus pour induire un allongement de l'intervalle QTc. Ces médicaments incluent (mais de façon non exhaustive) :

   

  • Antiarythmiques (par exemple amiodarone, disopyramide, dofétilide, ibutilide, procaïnamide, quinidine, hydroquinidine, sotalol).

     

  • Neuroleptiques (par exemple phénothiazines, sertindole, sultopride, chlorpromazine, halopéridol, mésoridazine, pimozide ou thioridazine), antidépresseurs.

     

  • Certains médicaments anti-infectieux incluant les médicaments des classes suivantes:

    • macrolides (par exemple érythromycine, clarithromycine),

    • fluoroquinolones (par exemple moxifloxacine, sparfloxacine),

    • médicaments antifongiques imidazolés et triazolés

    • et pentamidine et saquinavir.

       

  • Certains antihistaminiques non sédatifs (par exemple terfénadine, astémizole, mizolastine)

     

  • Cisapride, dropéridol, dompéridone, bépridil, diphémanil, probucol, lévométhadyl, méthadone, alcaloïdes de la pervenche, trioxyde d'arsenic.

     

• Traitement récent par des médicaments connus pour induire un allongement de l'intervalle QTc susceptibles d'être toujours présents dans la circulation au moment de l'instauration du traitement par Eurartesim (par exemple méfloquine, halofantrine, luméfantrine, chloroquine, quinine et autres médicaments antipaludiques), compte tenu de leur demi-vie d'élimination.

Présentation de ce médicament

Les comprimés d'Eurartesim sont présentés en plaquettes PVC/PVDC/aluminium contenant 12 comprimés.

Aspect et forme

Comprimé pelliculé (comprimé).

Comprimé pelliculé oblong biconvexe blanc (dimensions 16 x 8 mm, épaisseur 5,5 mm) portant une barre de cassure avec deux lettres «σ» sur une face.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

Composition du médicament EURARTESIM

Principe actif	Comprimé pelliculé sécable
Pipéraquine tétraphosphate	320 mg *
Artenimol	40 mg *

* par dose unitaire

Principes actifs: Pipéraquine tétraphosphate , Artenimol

Excipients: Noyau du comprimé : Amidon prégélatinisé , Dextrine , Hypromellose , Croscarmellose sodique , Magnésium stéarate , Pelliculage : Hypromellose , Titane dioxyde , Macrogol 400

Aucun excipient à effet notoire ? n'est présent dans la composition de ce médicament

Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

 

L'analyse des événements indésirables rapportés au cours des études cliniques permet de penser qu'Eurartesim n'a aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines lorsque le patient ne présente plus les symptômes aigus de l'accès de paludisme.

 

Mise en garde et précautions d’emploi

• Réservé à l'adulte et à l'enfant de plus de 6 mois
• Réservé à l'adulte et à l'enfant de plus de 5 kg
• Surveillance ECG
• Allongement de l'intervalle QTc (> 500 ms)
• Femme
• Sujet âgé
• Nourrisson de plus de 6 mois et jeune enfant
• Ictère

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Eurartesim ne doit pas être utilisé dans le traitement du paludisme à P. falciparum sévère (voir rubrique Contre-indications) et compte tenu de l'insuffisance de données, ne doit pas être utilisé dans le traitement du paludisme causé par Plasmodium vivax, Plasmodium malariae ou Plasmodium ovale.

 

La longue demi-vie de la pipéraquine (environ 22 jours) doit être prise en compte si un autre antipaludique doit être instauré en raison de l'échec du traitement par Eurartesim ou en cas de survenue d'un nouvel accès de paludisme (voir ci-dessous et rubriques Contre-indications et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

La pipéraquine est un inhibiteur faible du CYP3A4. La prudence est recommandée en cas d'association d'Eurartesim avec des médicaments pouvant exercer un effet inhibiteur ou inducteur du CYP3A4 ou avec les médicaments substrats de ce cytochrome, en raison du risque de modification des effets thérapeutiques et/ou toxiques de certains médicaments administrés simultanément.

 

La pipéraquine est également un substrat du CYP3A4. Après administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, il a été observé une augmentation modérée (< 2 fois) des concentrations plasmatiques de pipéraquine, entraînant une potentialisation éventuelle de l'effet d'allongement de l'intervalle QTc (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

L'exposition à la pipéraquine peut également être augmentée en cas d'association avec des inhibiteurs faibles ou modérés du CYP3A4 (contraceptifs oraux par exemple). Par conséquent, la prudence s'impose en cas d'administration d'Eurartesim avec tout inhibiteur du CYP3A4 et une surveillance de l'ECG doit être envisagée.

 

Du fait de l'absence de données PK après administration de doses répétées de pipéraquine, l'administration de tout inhibiteur puissant du CYP3A4 est déconseillée après l'instauration du traitement par Eurartesim (c'est-à-dire après la première dose) (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacocinétiques).

 

Eurartesim ne doit pas être utilisé pendant la grossesse si d'autres antipaludiques efficaces et adaptés sont disponibles (voir rubrique Grossesse et allaitement).

 

En l'absence de données d'une étude de cancérogenèse et d'expérience clinique de cures répétées chez l'homme, il convient de ne pas administrer plus de deux cures d'Eurartesim sur une période de12 mois (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Données de sécurité précliniques).

 

Effets sur la repolarisation cardiaque

Dans les études cliniques d'Eurartesim, un nombre limité d'ECG a été pratiqués pendant le traitement. Ils ont montré que l'allongement de l'intervalle QTc était plus fréquent et de plus grande amplitude avec Eurartesim qu'avec les comparateurs utilisés (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques pour des informations sur les comparateurs utilisés). Dans ces études cliniques, les événements indésirables cardiaques ont été plus fréquents chez les patients traités par Eurartesim que chez ceux qui recevaient les antipaludiques utilisés comme comparateurs voir rubrique Effets indésirables). Dans l'une des deux études de phase III, une valeur du QTcF > 500 ms a été rapportée chez 3/767 patients (0,4 %) avant la troisième dose d'Eurartesim alors qu'aucun allongement n'était rapporté dans le groupe de patients recevant le traitement comparateur.

 

L'effet d'Eurartesim sur l'intervalle QTc a été étudié dans une étude en groupes parallèles chez des volontaires sains prenant chaque dose d'Eurartesim avec un repas riche (~1 000 Kcal) ou pauvre (~400 Kcal) en graisses/calories ou à jeun. Par rapport au placebo, les augmentations maximales moyennes de l'intervalle QTcF le 3e jour d'administration d'Eurartesim ont été de 45,2, 35,5 et 21,0 ms en fonction des conditions d'administration. L'allongement du QTcF observé après administration à jeun a duré de 4 à 11 heures après l'administration de la dernière dose le jour 3.

L'allongement moyen du QTcF par rapport aux valeurs sous placebo a ensuite diminué à 11,8 ms après 24 heures et à 7,5 ms après 48 heures. Aucun volontaire sain ayant reçu Eurartesim à jeun n'a présenté d'intervalle QTcF supérieur à 480 ms ou d'augmentation supérieure à 60 ms par rapport aux valeurs initiales. Le nombre de patients présentant un intervalle QTcF supérieur à 480 ms après l'administration avec un repas pauvre en graisses a été de 3/64, tandis que 10/64 patients avaient des valeurs du QTcF au-dessus de ce seuil après l'administration avec un repas riche en graisse. Aucun patient n'a présenté de valeur de l'intervalle QTcF supérieure à 500 ms quelles que soient les conditions d'administration.

 

Il convient de pratiquer un ECG le plus tôt possible pendant le traitement par Eurartesim et d'effectuer une surveillance de l'ECG chez les patients susceptibles d'avoir un risque plus élevé de développer une arythmie associée à un allongement de l'intervalle QTC (voir ci-dessous).

 

Lorsque cela est cliniquement pertinent, il est recommandé de pratiquer un ECG chez tous les patients avant la prise de la dernière des trois doses quotidiennes et environ 4 à 6 heures après la dernière dose, car le risque d'allongement de l'intervalle QTc peut être majoré pendant cette période (voirrubrique Propriétés pharmacocinétiques). Les intervalles QTc supérieurs à 500 ms sont associés à un risque notable de tachyarythmies ventriculaires pouvant engager le pronostic vital. Par conséquent, l'ECG doit être surveillé pendant les 24 à 48 heures suivantes chez les patients ayant présenté un allongement de cette amplitude. Ces patients ne doivent pas recevoir une autre dose d'Eurartesim et un autre traitement antipaludique doit être instauré.

 

L'intervalle QTc est apparu plus long chez les femmes et les sujets âgés que les hommes adultes, Par conséquent, les femmes et les sujets âgés peuvent être plus sensibles aux effets des médicaments induisant un allongement de l'intervalle QTc tels qu'Eurartesim et une prudence particulière s'impose.

 

Anémie hémolytique tardive

Des cas d'anémie hémolytique tardive ont été observés jusqu'à un mois après l'utilisation d'artésunate IV et d'associations à base d'artémisinine orale (ACT – artemisin-based combination treatment), y compris des cas impliquant Eurartesim. Les facteurs de risque peuvent être un âge jeune (enfants de moins de 5 ans) et un traitement antérieur par l'artésunate IV.

 

Il doit être recommandé aux patients et soignants d'être vigilants aux signes et symptômes d'hémolyse post-traitement tels que pâleur, ictère, urines foncées, fièvre, fatigue, essoufflement, sensations vertigineuses et confusion.

 

Population pédiatrique

Une prudence particulière est recommandée chez les jeunes enfants en cas de vomissements, car ils sont plus susceptibles de développer un déséquilibre électrolytique pouvant majorer l'effet d'Eurartesim sur l'intervalle QT (voir rubrique Contre-indications).

 

Insuffisance rénale et hépatique

Eurartesim n'a pas été évalué chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique modérée ou sévère (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Les concentrations plasmatiques de la pipéraquine pouvant être plus élevées, la prudence est recommandée en cas d'administration d'Eurartesim chez des patients présentant un ictère et/ou une insuffisance hépatique ou rénale modérée ou sévère et la surveillance de l'ECG et de la kaliémie est recommandée.

 

Mécanisme d’action : comment ça marche ?

 

Classe pharmacothérapeutique : Antiprotozoaires, antipaludiques, artémisine et dérivés, combinaisons. Code ATC : P01BF05

 

Effets pharmacodynamiques

 

L'arténimol peut atteindre des concentrations élevées dans les érythrocytes parasités. Il est probable que sa liaison endoperoxyde soit essentielle à l'activité antipaludique, en provoquant l'altération du système membranaire du parasite par l'intermédiaire de la formation des radicaux libres, ce qui inclut notamment :

 

• Inhibition du calcium ATPase du réticulum sarcoplasmique/endoplasmique de P. falciparum.

• Interférence avec le transport des électrons mitochondriaux.

• Interférence avec les protéines de transport du parasite.

• Perturbation de la fonction mitochondriale du parasite.

   

  Le mécanisme d'action exact de la pipéraquine n'est pas élucidé, mais il est probablement identique à celui de la chloroquine qui est un analogue structurel proche. La chloroquine se lie à l'hème toxique (provenant de l'hémoglobine du patient) dans le parasite palustre, en empêchant sa détoxification par une étape de polymérisation.

   

  La pipéraquine est une bisquinoléine et cette classe a montré une bonne activité antiparasitaire in vitro sur les souches de Plasmodium résistantes à la chloroquine. La structure bisquinolone volumineuse peut être importante pour l'activité sur les souches résistantes à la chloroquine et la pipéraquine pourrait agir par les mécanismes suivants :

   

• Inhibition des transporteurs qui assure l'exocytose de la chloroquine à partir des vacuoles digestives du parasite

• Inhibition de la dégradation de l'hème dans les vacuoles digestives du parasite.

   

  Une résistance à la pipéraquine (utilisée en monothérapie) a été rapportée.

   

  L'efficacité et la sécurité d'Eurartesim ont été évaluées dans deux grandes études cliniques randomisées en ouvert :

   

  L'étude DM040010 a été menée en Asie chez des patients adultes et pédiatriques atteints de paludisme à P. falciparum non compliqué. Eurartesim a été comparé à l'artésunate + méfloquine (AS + MQ). Le critère d'évaluation principal de jugement était le taux de guérison corrigé par PCR au 63e jour.

   

  L'étude DM040011 a été menée chez des patients pédiatriques africains atteints de paludisme à P. falciparum non compliqué. Eurartesim a été comparé à l'artéméther + luméfantrine (A + L). Le critère d'évaluation principal était le taux de guérison corrigé par le génotypage par PCR, au 28e jour.

  Les résultats pour le critère principal de jugement dans les populations en intention de traiter modifiée (ITTm) (populations définies comme tous les patients randomisés ayant reçu au moins une dose du traitement à l'étude, à l'exclusion des patients perdus de vue pour des raisons inconnues) ont été les suivants :

   

  Étude	Taux de guérison corrigé par PCR (ITTm)
  	Eurartesim	AS + MQ	A + L	IC à 95 % bilatéral pour la différence entre traitements (Eurartesim – comparateur) ; valeur P
  DM040010 (n = 1 087)	97,0 %	95,3 %	–	(-0,84, 4,19) % ; P = 0,161
  DM040011 (n = 1 524)	92,7 %	–	94,8 %	(-4,59, 0,45) % ; P = 0,128

   

  Dans chaque cas, les résultats ont confirmé qu'Eurartesim n'était pas inférieur au médicament comparateur. Dans les deux études, le taux d'échec thérapeutique réel a été inférieur au seuil d'efficacité de 5 % défini par l'OMS.

   

  Les taux de guérison corrigés par PCR par tranche d'âges dans les populations ITTm sont présentés dans le tableau ci-dessous pour les études asiatique et africaine respectivement :

   

  Étude	Taux de guérison corrigé par PCR (ITTm)
  	Eurartesim	AS + MQ	A + L	IC à 95 % bilatéral pour la différence entre traitements (Eurartesim – comparateur) ; valeur P
  DM040010	100,0 % 98,2 % 97,3 % 96,6 %	100,0 % 96,5 % 100,0 % 94,4 %	– – – –	– (-3,67, 7,09) % ; 0,605 (-6,40, 0,99) % ; 1,000 (-0,98, 5,30) % ; 0,146
  (n = 1 087)
  ≤ 5 ans
  > 5 à ≤ 12 ans
  > 12 à ≤ 18 ans
  > 18 à ≤ 64 ans
  DM040011	91,5 % 92,6 % 93,0 %	– – –	98,5 % 94,6 % 94,0 %	(-12,66, -1,32) %(1) ; 0,064 (-6,76, 2,63) % ; 0,413 (-4,41, 2,47) % ; 0,590
  (n = 1 524)
  ≤ 1 an
  > 1 à ≤ 2 ans
  > 2 à ≤ 5 ans

  (1) Cet IC est une estimation asymptotique parce que l'IC exact n'a pas pu être calculé.

   

Interactions : ne pas prendre ce médicament avec…

 

Eurartesim est contre-indiqué chez les patients recevant d'autres médicaments connus pour prolonger l'intervalle QTc en raison du risque d'interaction pharmacodynamique à l'origine d'un effet additif sur l'intervalle QTc (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Un nombre limité d'études d'interactions pharmacocinétiques ont été réalisées avec Eurartesim chez des volontaires sains adultes. Par conséquent, l'évaluation des interactions potentielles avec d'autres médicaments est basée sur les études in vivo ou in vitro.

 

Effet d'Eurartesim sur les médicaments co-administrés

La pipéraquine est métabolisée par le CYP3A4 et est un inhibiteur de cette enzyme. L'administration concomitante d'Eurartesim par voie orale avec 7,5 mg de midazolam oral, un substrat test du CYP3A4, a entraîné une augmentation modérée (≤ 2 fois) des expositions au midazolam et à ses métabolites chez des volontaires sains adultes. Cet effet inhibiteur n'était plus manifeste une semaine après la dernière administration d'Eurartesim. Par conséquent, une attention particulière s'impose en cas d'association concomitante de médicaments à marge thérapeutique étroite (par exemple antirétroviraux et ciclosporine) avec Eurartesim.

 

Selon les données in vitro, la pipéraquine est faiblement métabolisée par le CYP2C19 est c'est également un inhibiteur de cette enzyme. Il existe un risque de diminution du métabolisme des autres substrats de cette enzyme, tels que l'oméprazole, avec pour conséquence une augmentation de leur concentration plasmatique et donc de leur toxicité.

 

La pipéraquine peut augmenter le métabolisme des substrats du CYP2E1, résultant en une diminution des concentrations plasmatiques des substrats tels que le paracétamol ou la théophylline et des gaz anesthésiques enflurane, halothane et isoflurane. La principale conséquence de cette interaction pourrait être une diminution de l'efficacité des médicaments administrés simultanément.

 

L'administration d'arténimol peut entraîner une légère diminution de l'activité du CYP1A2. La prudence est donc recommandée en cas d'administration simultanée d'Eurartesim avec des médicaments à marge thérapeutique étroite et métabolisés par cette enzyme, tels que la théophylline. Les éventuels effets sont peu susceptibles de persister plus de 24 heures après la dernière prise d'arténimol.

 

Effet des médicaments co-administrés sur Eurartesim

La pipéraquine est métabolisée par le CYP3A4 in vitro. L'administration concomitante d'une dose orale unique de clarithromycine (un inhibiteur test puissant du CYP3A4) et d'une dose orale unique d'Eurartesim a entraîné une augmentation modérée (≤ 2 fois) de l'exposition à la pipéraquine chez des volontaires sains adultes. Cette augmentation de l'exposition de l'antipaludique en association peut entraîner une potentialisation de l'effet sur l'intervalle QTc (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Une prudence particulière s'impose donc en cas d'administration d'Eurartesim chez des patients recevant des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple certains inhibiteurs de la protéase [amprénavir, atazanavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir], néfazodone ou vérapamil) et une surveillance de l'ECG doit être envisagée en raison du risque d'augmentation de la concentration plasmatique de pipéraquine (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Les médicaments qui sont des inducteurs enzymatiques tels que rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, millepertuis (Hypericum pervoratum) sont susceptibles de diminuer les concentrations plasmatiques de pipéraquine. La concentration d'arténimol peut également être diminuée. L'association d'Eurartesim avec ces médicaments n'est pas recommandée.

 

Population pédiatrique

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte. L'ampleur des interactions chez les enfants et adolescents n'est pas connue. Les interactions chez les adultes mentionnées ci-dessus et les mises en garde figurant à la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi doivent être prises en compte pour la population pédiatrique.

 

Contraceptifs oraux

Eurartesim co-administré chez des femmes volontaires saines n'a exercé qu'un effet minimal sur un contraceptif œstro-progestatif oral en augmentant la vitesse d'absorption de l'éthinylestradiol (exprimée par la moyenne géométrique des Cmax) d'environ 28 %, mais sans modifier significativement l'exposition à l'éthinylestradiol et au lévonorgestrel ni l'activité contraceptive, comme l'ont montré les concentrations plasmatiques comparables d'hormone folliculo-stimulante (FSH), d'hormone lutéinisante (LH) et de progestérone observées après l'administration du contraceptif oral avec ou sans administration concomitante d'Eurartesim.

 

Interactions avec les aliments

L'absorption de la pipéraquine est augmentée en présence d'aliments gras (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques) et cela peut majorer son effet sur l'intervalle QTc. Par conséquent, Eurartesim ne doit être pris qu'avec de l'eau, comme il est expliqué à la rubrique Posologie et mode d'administration. Eurartesim ne doit pas être pris avec du jus de pamplemousse car celui-ci pourrait entraîner une augmentation de la concentration plasmatique de pipéraquine.

Incompatibilités

Sans objet.

Comment réagir en cas de surdosage ?

Dans les études cliniques, 9 patients ont reçu le double de la dose cumulée indiquée d'Eurartesim. Le profil de tolérance chez ces patients n'a pas été différent de celui qui est observé chez les patients recevant la dose recommandée et aucun événement indésirable grave n'a été rapporté.

 

En cas de surdosage, un traitement symptomatique doit être administré si besoin avec maintien d'une voie d'abord et une surveillance de l'ECG en raison de la possibilité d'allongement de l'intervalle QTc (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

EURARTESIM: Grossesse, allaitement et fertilité

 

Grossesse

Il n'existe pas de données pertinentes concernant l'utilisation de l'arténimol et de la pipéraquine chez la femme enceinte. Au vu des données animales, Eurartesim est susceptible de provoquer des malformations graves lorsqu'il est administré pendant le premier trimestre de grossesse (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Données de sécurité précliniques). Les études de reproduction réalisées avec des dérivés de l'artémisinine ont montré un potentiel tératogène, avec un risque plus élevé pendant les premiers mois de gestation (voir rubrique Données de sécurité précliniques). La pipéraquine n'a pas été tératogène chez le rat ou le lapin. Dans les études de développement périnatal et postnatal chez le rat, la pipéraquine a été associée à des complications de la mise-bas. Cependant, il n'a pas été observé de retard du développement des nouveau-nés après l'exposition in utero ou après allaitement.

 

Eurartesim ne doit pas être utilisé pendant la grossesse si d'autres antipaludiques adaptés et efficaces sont disponibles (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Allaitement

Les données chez l'animal semblent indiquer une excrétion de la pipéraquine dans le lait maternel mais aucune donnée clinique n'est disponible. Les femmes recevant Eurartesim ne doivent pas allaiter pendant le traitement.

 

Fertilité

Il n'existe pas de données spécifiques concernant les effets de la pipéraquine sur la fertilité ; cependant, aucun effet indésirable n'a été rapporté jusqu'à présent dans le cadre d'une utilisation clinique. De plus, les données des études effectuées chez l'animal montrent que l'arténimol n'a pas d'effet sur la fertilité mâle et femelle.

 

Autres informations

• Forme pharmaceutique: Comprimé pelliculé sécable
• Voie d'administration: Orale
• Code ATC : P01BF05
• Classe pharmacothérapeutique : Arténimol et pipéraquine
• Conditions de prescription et de délivrance: Médicament soumis à prescription médicale (Liste I).
  Les médicaments sur liste I (cadre rouge sur la boîte) ne peuvent être délivrés que pour la durée de traitement mentionnée sur l'ordonnance.
• Code Identifiant de Spécialité (CIS): 62434676
• Service médical rendu (SMR): Important
• Laboratoire titulaire AMM: Alfasigma spa (27/10/2011)
• Laboratoire exploitant: Alfasigma france

Ce médicament n'appartient à aucun groupe générique.

Sources :

• Résumé des Caractéristiques Produits (RCP) des autorisations de mise sur le marché (AMM) françaises et européennes
• Livret des interactions médicamenteuses de l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM)
• Répertoire des génériques de l’ANSM
• Documents de référence de la Haute Autorité de Santé (HAS) : fiches de transparence, fiches de bon usage, documents SAM (Système d’Aide à la décision par Médicament)
• Prix et remboursements du Comité économique des produits de santé (CEPS)
• Informations des laboratoires titulaires de l’AMM (CF supra dans l’onglet « Autres informations » de cette page)
• Informations grossistes répartiteurs
• Assurance maladie (CNAMTS) : guide des affectations de longues durées (ALD)
• Agence technique de l'information sur l'hospitalisation (ATIH) : classification CIM10
• Organisation mondiale de la santé (OMS) : classification ATC
• Pharmacopée européenne : Standard Terms et classification EPhMRA
• Ministère de la santé : substances dopantes