Dolotren^® Retard

1 – DÉNOMINATION DU MEDICAMENT

Dolotren^® Retard 100 mg, gélules à libération prolongée.

2 – COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque gélule à libération prolongée contient 100 mg de diclofénac sodique.

Excipients avec effet notoire :

Chaque gélule contient : 35 mg de saccharose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1

3 – FORME PHARMACEUTIQUE

Gélules à libération prolongée.
La gélule de gélatine possède un corps incolore/transparent et une tête vert foncé.

4 – DONNÉES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Traitement des maladies rhumatismales chroniques inflammatoires, telles que l’arthrite rhumatoïde, la spondylarthrite ankylosante, l’arthrose et la spondylarthrite ;
Rhumatisme extra-articulaire ;
Traitement symptomatique de la crise de goutte aiguë ;
Traitement symptomatique de la dysménorrhée essentielle ;
Traitement des inflammations et des tuméfactions post-traumatiques.

4.2 Posologie et mode d’administration

La recommandation générale est d’ajuster individuellement la dose en fonction de la réponse du patient. Les effets indésirables peuvent être minimisés en utilisant la dose efficace la plus faible pendant la période de traitement la plus courte possible pour maîtriser les symptômes (voir rubrique 4.4. Mises en garde spéciales et précautions d’emploi).

Posologie

Adultes

Dans les cas légers et lors de traitements prolongés, 75 -100 mg par jour suffisent généralement.
La dose maximale quotidienne recommandée est de 100 à 150 mg. Il convient de signaler que cette présentation ne permet pas l’administration de doses supérieures à 100 mg.

Dans la dysménorrhée essentielle, la dose est de 50-200 mg par jour, à ajuster individuellement.
Administrer une dose initiale de 50-100 mg et augmenter si besoin lors des cycles menstruels suivants. Il convient de signaler que cette présentation ne permet pas l’administration des doses supérieures ou inférieures à 100 mg.
Commencer le traitement dès l’apparition du premier symptôme. En fonction de son intensité, poursuivre le traitement pendant quelques jours.

Si les symptômes sont plus prononcés pendant la nuit ou le matin, il est recommandé de prendre les comprimés de préférence avant le coucher.

Population spéciale

Population pédiatrique

L’efficacité et la sécurité de Dolotren^® Retard 100 mg chez les enfants et les adolescents n’ont pas été établies ; par conséquent, son utilisation n’est pas recommandée dans cette population.

Personnes âgées

La pharmacocinétique de Dolotren^® Retard 100 mg ne subit pas de modifications chez les patients âgés ; par conséquent, il n’est pas nécessaire de modifier la dose et la fréquence d’administration.
Cependant, comme avec tout autre médicament anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS), avec diclofénac il convient d’administrer avec prudence le diclofénac chez ces patients qui sont généralement plus sujets aux effets indésirables et ont plus de probabilité de présenter des altérations cardiovasculaires et de la fonction rénale ou hépatique, ainsi que de recevoir un traitement concomitant. Plus précisément, il est recommandé d’utiliser la dose efficace minimale chez ces patients.

Patients présentant une altération rénale

Des précautions doivent être prises lors de l’utilisation de médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens chez les patients souffrant d’une insuffisance rénale.

Patients présentant une altération hépatique

Bien qu’aucune différence concernant le profil pharmacocinétique n’ait été observée, il est conseillé de prendre des précautions lors de l’utilisation de médicaments anti-inflammatoires.

Mode d’administration

Les gélules de Dolotren^® Retard doivent être prises entières, avec un peu de liquide, de préférence avant les repas. Les gélules ne doivent pas être mâchées ni ouvertes. Il est déconseillé de libérer le contenu des gélules.

Pour obtenir la dose individuelle la plus appropriée à chaque patient, l’utilisation d’autres présentations contentant le même principe actif, mieux adaptées aux besoins individuels, peut s’avérer nécessaire.

4.3 Contre-indications

Ne pas administrer Dolotren^® dans les cas suivants :

Patients présentant une hypersensibilité connue au diclofénac ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. ;
Comme d’autres anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), le diclofénac est également contre-indiqué chez les patients chez lesquels l’administration d’acide acétylsalicylique ou d’autres AINS a déclenché des crises d’asthme, une urticaire ou une rhinite aiguë (voir rubrique 4.4 et 4.8) ;
Antécédents d’hémorragie gastro-intestinale ou de perforation liée à des traitements antérieurs par des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AlNS) (voir rubrique 4.4) ;
Ulcère peptique/hémorragie gastro-intestinale ;
Insuffisance cardiaque congestive avérée (stade li-IV de la classification NYHA), cardiopathie ischémique, artériopathie périphérique et/ou maladie cérébrovasculaire ;
Patients souffrant d’une maladie de Crohn active ;
Patients souffrant d’une colite ulcéreuse active ;
Patients souffrant d’une insuffisance rénale grave (voir rubrique 4.4) ;
Patients souffrant d’une insuffisance hépatique grave (voir rubrique 4.4) ;
Patients présentant des troubles de la coagulation (voir rubrique 4.4) ;
Femmes enceintes au cours du troisième trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Risques gastro-intestinaux

Hémorragies gastro-intestinales, ulcères et perforations : pendant le traitement avec des antiinflammatoires non-stéroïdiens (AINS), parmi lesquels le diclofénac, il a été rapporté des hémorragies gastro-intestinales, des ulcères et des perforations (qui peuvent être mortelles) pouvant survenir à tout moment du traitement, avec ou sans symptômes préalables d’alerte et avec ou sans antécédents d’événements gastro-intestinaux graves.

Le risque d’hémorragie gastro-intestinale, d’ulcère ou de perforation est plus élevé lorsque des doses croissantes d’AINS sont utilisées chez les patients présentant des antécédents d’ulcère, en particulier d’ulcères compliqués d’une hémorragie ou d’une perforation (voir rubrique 4.3 Contre-indications), ainsi que chez les patients âgés. Ces patients doivent commencer le traitement avec la dose la plus faible possible. Il est recommandé de prescrire à ces patients un traitement concomitant avec des agents protecteurs (p. ex. : misoprostol ou des inhibiteurs de la pompe à protons) ; ce traitement combiné doit également être considéré dans le cas de patients nécessitant une dose faible d’acide acétylsalicylique ou d’autres médicaments susceptibles d’augmenter le risque gastro-intestinal (voir ci-dessous et rubrique 4.5).

Il convient de signaler aux patients présentant des antécédents de toxicité gastro-intestinale, et notamment aux personnes âgées, qu’ils doivent informer immédiatement le médecin de tout symptôme abdominal rare (en particulier les saignements gastro-intestinaux) pendant le traitement, surtout, au début.

La prudence s’impose chez les patients recevant des traitements concomitants susceptibles d’augmenter le risque d’ulcère ou de saignement gastro-intestinal, tels que les anticoagulants oraux du type dicoumarinique, et les médicaments antiagrégants plaquettaires du type acide acétylsalicylique (voir rubrique 4.5). Une certaine prudence est également recommandée dans l’administration concomitante de corticoïdes oraux et d’antidépresseurs inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine. En cas d’hémorragie gastro-intestinale ou d’ulcère chez les patients traités par Dolotren^® Retard, il est conseillé d’arrêter immédiatement le traitement.

Il est recommandé d’administrer avec précaution les AINS chez les patients présentant des antécédents de colite ulcéreuse ou de maladie de Crohn car ils pourraient provoquer une exacerbation de cette pathologie (voir rubrique 4.8).

Risques cardiovasculaires et cérébrovasculaires

Une prudence particulière est recommandée chez les patients présentant des antécédents d’hypertension et/ou d’insuffisance cardiaque (stade I de la classification NYHA), l’apparition d’une rétention de liquides et d’un œdème liés au traitement par les AINS ayant été rapportée.

Des données issues d’essais cliniques et les données épidémiologiques indiquent de manière cohérente une augmentation du risque d’évènements thrombotiques artériels (par exemple : infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral), liée à l’utilisation du diclofénac, notamment à des doses élevées (150 mg par jour) et dans des traitements au long cours.

Les patients souffrant d’une insuffisance cardiaque congestive (stade I de la classification NYHA) et ceux présentant des facteurs de risque cardiovasculaire (p. ex : hypertension, hyperlipidémie, diabète, tabagisme) doivent uniquement être traités par le diclofénac après une évaluation attentive. Compte tenu de l’éventuelle augmentation des risques cardiovasculaires du diclofénac en fonction de la dose et de la durée du traitement, il convient d’utiliser la dose quotidienne efficace minimale pendant la durée la plus courte possible. Il convient de réévaluer régulièrement la nécessité de poursuivre le traitement et la réponse à celui-ci.

Risques de réactions cutanées graves

Des réactions cutanées graves, certaines mortelles, ont été rapportées, notamment la dermatite exfoliative, le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique avec une fréquence très rare (moins d’un patient sur 10 000), liées à l’utilisation d’AINS (voir rubrique 4.8). Il semble que les patients soient plus exposés à ces réactions au début du traitement : dans la majorité des cas, l’apparition de cet effet indésirable se produit au cours du premier mois de traitement.
Il est conseillé d’arrêter immédiatement l’administration de Dolotren^® Retard dès les premiers symptômes d’érythème cutané, de lésions muqueuses ou d’autres signes d’hypersensibilité.

Risques de réactions hépatiques

Les AINS, y compris le diclofénac, peuvent provoquer une élévation du taux des enzymes hépatiques. Par mesure de précaution, il est recommandé de contrôler la fonction hépatique pendant le traitement au long cours avec le diclofénac.
Il est recommandé d’arrêter le traitement si les examens de la fonction hépatique montrent des anomalies qui persistent ou s’aggravent, si des signes et symptômes cliniques de développement d’une maladie hépatique ou d’autres symptômes surviennent (p. ex. : éosinophilie, éruption cutanée). Une hépatite peut survenir sans symptômes prodromiques. Le diclofénac peut déclencher un épisode aigu chez les patients présentant une porphyrie.

Effets rénaux

Compte tenu du fait que des cas de rétention de liquides et d’œdème liés au traitement par les AINS, y compris le diclofénac, ont été rapportés, une prudence particulière est recommandée chez les patients présentant une altération de la fonction cardiaque ou rénale, des antécédents d’hypertension, chez les personnes âgées, les patients recevant un traitement diurétique ou d’autres médicaments susceptibles d’affecter la fonction rénale de manière significative, et chez ceux présentant une déplétion importante du volume extracellulaire, quelle qu’en soit la cause, par exemple, lors de la phase pré ou postopératoire d’interventions chirurgicales majeures (voir rubrique 4.3).
Il est par conséquent recommandé, par mesure de précaution, de contrôler la fonction rénale lors de l’administration du diclofénac dans ces cas. L’arrêt du traitement permet généralement de retrouver l’état antérieur à celui-ci.

Effets hématologiques

Comme avec d’autres anti-inflammatoires non stéroïdiens, pendant le traitement prolongé par Dolotren Retard, il est conseillé d’effectuer la numération des hématies.
Comme d’autres anti-inflammatoires non stéroïdiens, Dolotren^® Retard peut provoquer une inhibition passagère de l’agrégation plaquettaire. Les patients présentant des anomalies de l’hémostase doivent être étroitement surveillés. Par mesure de précaution, les patients recevant un traitement au long cours doivent subir des examens hématologiques réguliers et leurs fonctions hépatique et rénale doivent être contrôlées.

Asthme préexistant

Chez les patients asthmatiques, les patients souffrant d’une rhinite allergique saisonnière, d’une inflammation de la muqueuse nasale (c’est-à-dire de polypes nasaux), d’une maladie pulmonaire obstructive chronique ou d’infections chroniques du tractus respiratoire (en particulier si elles sont liées à des symptômes similaires à ceux de la rhinite allergique), les réactions aux AINS, telles que des exacerbations de l’asthme (également appelées intolérance aux analgésiques/asthme analgésique), un œdème de Quincke (angio-œdème) ou une urticaire, sont plus fréquentes que chez d’autres patients.
Une prudence particulière est donc recommandée chez ces patients (il convient d’être prêt pour une urgence). Cela est également valable pour les patients allergiques à d’autres substances, présentant, par exemple, des réactions cutanées, un prurit ou une urticaire.

Précautions spéciales d’emploi

Il est recommandé d’éviter l’administration simultanée de Dolotren^® Retard avec d’autres AINS, y compris les inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase-2 (Coxib).
La survenue d’effets indésirables peut être minimisée avec la dose efficace minimale pendant la durée d’administration la plus courte possible pour maîtriser les symptômes. Comme avec d’autres anti-inflammatoires non stéroïdiens, le diclofénac peut provoquer, dans de rares cas, l’apparition de réactions allergiques, y compris des réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes, même en l’absence de toute exposition préalable au médicament.
Comme avec d’autres anti-inflammatoires non stéroïdiens, en raison de ses propriétés pharmacodynamiques, Dolotren^® Retard peut masquer les signes et symptômes d’une infection.

Utilisation chez les patients âgés

Les personnes âgées présentent une incidence plus élevée d’effets indésirables aux AINS, en particulier d’hémorragies et de perforations gastrointestinales, qui peuvent être mortelles (voir rubrique 4.2).

Mises en garde concernant les excipients

Ce médicament contient du saccharose. L’administration de ce médicament est contre indiquée chez les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose, une malabsorption du glucose ou du galactose, ou une insuffisance en saccharase-isomaltase.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

+ Lithium : en cas d’utilisation simultanée, le diclofénac peut augmenter la concentration plasmatique de lithium. Un contrôle des taux sériques de lithium est recommandé ;
+ Digoxine : en cas d’utilisation simultanée, le diclofénac peut augmenter la concentration plasmatique de digoxine. Un contrôle des taux sériques de digoxine est recommandé ;
+ Diurétiques et médicaments antihypertenseurs : comme avec d’autres anti-inflammatoires non stéroïdiens, l’utilisation simultanée de diclofénac et de diurétiques ou de médicaments antihypertenseurs (par exemple : bêtabloquants, inhibiteurs de l’enzyme de conversion de !’angiotensine [IECA]) peut réduire leur action antihypertensive.
Par conséquent, le traitement doit être administré avec prudence et les patients, en particulier les patients âgés, doivent contrôler régulièrement leur pression artérielle. Une hydratation correcte des patients et une surveillance de la fonction rénale sont recommandées après l’instauration du traitement concomitant, puis régulièrement par la suite, surtout avec les diurétiques et les IECA, en raison de l’augmentation du risque de néphrotoxicité ;
+ Médicaments pouvant provoquer une hyperkaliémie : comme d’autres anti-inflammatoires non stéroïdiens, Dolotren^® peut réduire l’action des diurétiques. Le traitement simultané avec des diurétiques épargneurs de potassium peut être associé à une hyperkaliémie. Il convient donc de surveiller fréquemment les taux de potassium sérique (voir rubrique 4.4) ;
+ Autres anti-inflammatoires non stéroïdiens et corticostéroïdes : l’administration simultanée de diclofénac et d’autres anti-inflammatoires non stéroïdiens ou de corticostéroïdes peut augmenter la fréquence d’apparition d’effets indésirables gastro-intestinaux (voir rubrique 4.4). L’administration simultanée d’acide acétylsalicylique et de diclofénac de sodium réduit la biodisponibilité de ce dernier. Les corticoïdes peuvent également augmenter le risque d’ulcère ou de saignements gastro intestinaux (voir rubrique 4.4) ;
+ Anticoagulants et antiagrégants plaquettaires : la prudence est de rigueur car l’administration simultanée pourrait augmenter le risque d’hémorragie (voir rubrique 4.4). Bien que les recherches cliniques ne semblent pas indiquer que le diclofénac affecte l’action des anticoagulants, des rapports révèlent un risque accru d’hémorragie chez les patients recevant simultanément le diclofénac et des anticoagulants. Une surveillance étroite est donc recommandée chez ces patients ;
+ Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine {ISRS} : ces derniers peuvent également augmenter le risque de saignements gastro-intestinaux (voir rubrique 4.4) ;
+ Antidiabétiques : les essais cliniques ont démontré que le diclofénac peut être administré conjointement à des antidiabétiques oraux sans altérer leur effet clinique. Cependant, des cas isolés d’effets hypoglycémiants et hyperglycémiants avec le diclofénac ont été rapportés, rendant nécessaire la modification de la dose des antidiabétiques.
Pour cette raison, il est recommandé, par mesure de précaution, de contrôler les taux sanguins de glucose pendant le traitement simultané ;
+ Méthotrexate : la prudence s’impose en cas d’administration d’agents anti-inflammatoires non-stéroïdiens, y compris le diclofénac, moins de 24 heures avant ou après un traitement par le méthotrexate car la concentration plasmatique de méthotrexate peut augmenter et majorer par conséquent la toxicité de ce dernier ;
+ Ciclosporine : les effets des agents anti-inflammatoires non-stéroïdiens sur les prostaglandines rénales peuvent entraîner une augmentation de la néphrotoxicité de la ciclosporine.
Par conséquent, le diclofénac doit être administré à des doses plus faibles que celles que l’on utiliserait chez les patients ne prenant pas de ciclosporine ;
+ Quinolones antibactériennes : des cas isolés de convulsions ont été rapportés, probablement dues à l’utilisation simultanée de quinolones et d’anti-inflammatoires non-stéroïdiens ;
+ Ceftriaxone : des études ont montré une augmentation de son élimination due à l’action du diclofénac ;
+ Inhibiteurs puissants du CYP2C9 : la prudence est de mise lorsque le diclofénac est administré avec des inhibiteurs puissants du CYP2C9, tels que la sulfinpyrazone et le voriconazole, qui augmentent significativement les concentrations plasmatiques de diclofénac en raison de l’inhibition du métabolisme du diclofénac ;
+ Antagonistes du calcium (isradipine, vérapamil) : des études ont montré une réduction de leur efficacité thérapeutique, due à l’action du diclofénac ;
+ Misoprostol : une potentialisation de la toxicité du misoprostol peut être observée en cas d’administration simultanée avec des anti-inflammatoires non-stéroïdiens ;
+ Alcool : une potentialisation de la toxicité des anti-inflammatoires non-stéroïdiens peut être observée ;
+ Pentazocine : des études ont montré l’apparition de crises convulsives de type tonico clonique lors de l’administration simultanée d’anti-inflammatoires non-stéroïdiens ;
+ Phénytoïne : en cas d’utilisation simultanée de la phénytoïne et du diclofénac, il est recommandé de surveiller les taux plasmatiques de phénytoïne car il faut s’attendre à une augmentation de l’exposition à la phénytoïne ;
+ Résines échangeuses d’ions (cholestyramine, colestipol) : des études ont révélé une réduction de l’efficacité thérapeutique du diclofénac, due à une réduction de son absorption.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Fertilité

Comme avec d’autres anti-inflammatoires non-stéroïdiens, l’utilisation du diclofénac peut affecter la fertilité féminine et n’est pas recommandée chez les femmes désirant une grossesse. Chez les femmes ayant des difficultés à concevoir ou à la recherche des causes de leur infertilité, l’arrêt de ce médicament doit être envisagé.

Grossesse

Premier et deuxième trimestre de la grossesse

L’inhibition de la synthèse des prostaglandines peut affecter négativement la grossesse et/ou le développement de l’embryon ou du fœtus. Des données issues d’études épidémiologiques suggèrent une augmentation du risque d’avortement, de malformations cardiaques et d’un gastroschisis après l’utilisation d’un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines à un stade précoce de la grossesse. Le risque absolu de malformations cardiaques a augmenté de moins de 1% à environ 1,5%. Il semble que le risque augmente avec la dose et la durée du traitement. Au cours du premier et du deuxième trimestre de la grossesse, l’administration du diclofénac est déconseillée, sauf si le médecin juge que cela est strictement nécessaire. Si le diclofénac est utilisé par une femme désirant une grossesse ou au cours du premier et du deuxième trimestre de la grossesse, la dose doit être la plus faible possible et le traitement, le plus court possible.

Troisième trimestre de la grossesse

Au cours du troisième trimestre de la grossesse, tous les inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines peuvent exposer le fœtus aux effets suivants :

Toxicité cardio-pulmonaire (avec fermeture prématurée du ductus arteriosus et hypertension pulmonaire) ;
Dysfonctionnement rénal pouvant évoluer jusqu’à l’insuffisance rénale avec un oligoamnios ;
Allongement éventuel du temps d’hémorragie dû à un effet de type antiagrégant susceptible de survenir même à des doses très faibles ;
Inhibition des contractions utérines, susceptible de retarder l’accouchement ou d’allonger sa durée.

Par conséquent, le diclofénac est contre-indiqué au cours du troisième trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.3).

Allaitement

Comme d’autres anti-inflammatoires non-stéroïdiens, le diclofénac passe en petites quantités dans le lait maternel. Par conséquent, le diclofénac ne doit pas être administré pendant l’allaitement afin d’éviter la survenue d’effets indésirables chez le nourrisson.

4.7 Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les patients présentant des troubles visuels, des étourdissements, des vertiges, de la somnolence ou d’autres troubles du système nerveux central pendant la prise du traitement par le diclofénac doivent s’abstenir de conduire des véhicules ou d’utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment observés sont de nature gastro-intestinale. On peut observer des ulcères peptiques, une perforation ou une hémorragie gastro-intestinale, dans certains cas mortelle, en particulier chez les personnes âgées (voir rubrique 4.4).

Les effets suivants ont également été rapportés : nausées, vomissements, diarrhée, flatulence, constipation, dyspepsie, douleur abdominale, méléna, hématémèse, stomatite ulcéreuse, exacerbation de la colite ulcéreuse et maladie de Crohn (voir rubrique 4.4). L’apparition d’une gastrite a été moins fréquemment observée.

Les effets indésirables mentionnés ci-dessous sont classés par ordre décroissant de gravité au sein de chaque groupe de fréquence : fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) incluant des cas isolés.

Les effets indésirables suivants incluent les effets rapportés lors de traitements de courte ou de longue durée par Dolotren^® comprimés gastrorésistants ou d’autres formes pharmaceutiques du diclofénac.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très rare : thrombocytopénie, leucopénie, anémie (y compris anémie hémolytique et anémie aplasique), agranulocytose.

Affections du système immunitaire

Rare : hypersensibilité anaphylactique et réactions systémiques anaphylactoïdes, incluant l’hypotension et le choc ;
Très rare : œdème angioneurotique (incluant l’œdème facial).

Affections psychiatriques

Très rare : désorientation, dépression, insomnie, cauchemars, irritabilité, troubles psychotiques.

Affections du système nerveux

Fréquent : céphalées, étourdissements ;
Rare : somnolence ;
Très rare : paresthésies, troubles de la mémoire, convulsions, anxiété, tremblement, méningite aseptique, altérations du goût, accident vasculaire cérébral.

Affections oculaires

Très rare : troubles visuels, vision trouble, diplopie.

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Fréquent : vertige ;
Très rare : acouphènes, troubles de l’ouïe.

Affections cardiaques

Les effets suivants ont été rapportés : œdème, hypertension artérielle et insuffisance cardiaque, liés au traitement par les AINS.

Très rare : palpitations, douleur thoracique, insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde.

Affections vasculaires

Très rare : hypertension, vascularite.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Rare : asthme (incluant la dyspnée) ;
Très rare : pneumopathie.

Affections gastro-intestinales

Fréquent : nausées, vomissements, diarrhée, douleur abdominale, dyspepsie, flatulence, anorexie ;
Rare : gastrite, hémorragie gastro-intestinale, hématémèse, méléna, diarrhée hémorragique, ulcère gastrique ou intestinal (avec ou sans hémorragie ou perforation) ;
Très rare : colite (y compris la colite hémorragique et l’exacerbation de la colite ulcéreuse ou la maladie de Crohn), stomatite, glossite, troubles de l’œsophage, sténoses intestinales de type diaphragmatique, constipation, pancréatite, aphtes dans la bouche ;
Fréquence indéterminée : colite ischémique.

Affections hépatobiliaires

Fréquent : augmentation du taux des transaminases sériques ;
Rare : hépatite avec ou sans ictère, trouble hépatique ;
Cas isolé s: hépatite fulminante, nécrose hépatique, insuffisance hépatique.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : éruptions cutanées ;
Rare : urticaire ;
Très rare : réactions bulleuses, notamment le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell), eczéma, érythème, érythème polymorphe, dermatite exfoliative, chute de cheveux, réaction de photosensibilité, purpura, purpura allergique, prurit.

Affections du rein et des voies urinaires

Très rare : insuffisance rénale aiguë, hématurie, protéinurie, néphrite interstitielle, syndrome néphrotique, nécrose papillaire rénale.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Rare : œdème.

Déclaration des effets indésirables suspectés : La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament.

4.9 Surdosage

Symptômes

Aucun tableau clinique caractéristique d’un surdosage par le diclofénac n’a été rapporté.

En cas de surdosage, les symptômes suivants peuvent être observés : vomissements, hémorragie gastro-intestinale, diarrhée, étourdissement, acouphènes ou convulsions. Un surdosage important peut entraîner la survenue d’une insuffisance rénale aiguë et de lésions hépatiques.

Conduite urgente à tenir

Le traitement de l’intoxication (surdosage aigu) par les AINS, y compris le diclofénac, est essentiellement symptomatique et de soutien. Ces mesures doivent être appliquées en cas de complications telles que l’hypotension, l’insuffisance rénale, les convulsions, les troubles gastro-intestinaux et la dépression respiratoire.

Les traitements spécifiques (diurèse forcée, dialyse ou hémoperfusion) pour éliminer les AINS, y compris le diclofénac, sont probablement peu efficaces en raison de leur taux élevé de liaison protéique et de leur métabolisme important.

Il convient d’envisager l’administration de charbon activé après l’ingestion d’une dose excessive potentiellement toxique et une décontamination gastrique (par exemple : vomissements, lavage gastrique) après l’ingestion d’une surdose mettant la vie du patient en danger.

5 – PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : anti-inflammatoires et antirhumatismaux non-stéroïdiens Dérivés de l’acide acétique et substances apparentées. Code ATC : M01AB05.

Mécanisme d’action

Le diclofénac de sodium est un composé non stéroïdien possédant des propriétés anti inflammatoires, antalgiques et antipyrétiques. On considère que son mécanisme d’action est essentiellement lié à l’inhibition, expérimentalement prouvée, de la biosynthèse des prostaglandines. Les prostaglandines jouent un rôle majeur dans l’apparition de l’inflammation, de la douleur et de la fièvre.
A des concentrations équivalentes à celles que l’on atteint chez l’homme, le diclofénac de sodium n’inhibe pas in vitro la biosynthèse des protéoglycanes dans le cartilage.

Effets pharmacodynamiques

Dans les affections rhumatismales, les propriétés anti-inflammatoires et antalgiques du diclofénac déclenchent une réponse clinique caractérisée par une nette amélioration des signes et symptômes (douleur au repos et au mouvement, raideur matinale, tuméfaction des articulations), ainsi que par une amélioration de la capacité fonctionnelle.

Dans les inflammations post-traumatiques, le diclofénac soulage et réduit la tuméfaction inflammatoire et l’œdème traumatique.

Les essais cliniques ont mis en évidence l’effet antalgique important du diclofénac dans les états douloureux non rhumatismaux modérés et graves. Les études cliniques ont également montré que le diclofénac atténue les douleurs dans la dysménorrhée essentielle.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

La disponibilité systémique du diclofénac des gélules à libération prolongée est en moyenne d’environ 82 % par rapport à celle atteinte avec la même dose de comprimés gastrorésistants, en raison d’un effet de premier passage dépendant de la vitesse de libération. Comme conséquence d’une libération plus lente de substance active des gélules à libération prolongée, les Cmax atteintes sont inférieures à celles obtenues avec les comprimés gastrorésistants.
Les concentrations maximales moyennes de 0,5 microgrammes/ml ou 0,4 microgrammes/ml (1,6 micromole/I ou 1,25 micromole/I) sont atteintes environ 4 heures après l’administration d’une gélule à libération prolongée.
La prise d’aliments n’a aucune influence cliniquement significative sur l’absorption et la disponibilité systémique du diclofénac.
Par ailleurs, des concentrations plasmatiques moyennes de 13 ng/ml (40 nmol/I) ont été observées 24 heures après l’administration du diclofénac sous forme de gélules à libération prolongée de 100 mg. Les concentrations sont d’environ 22 ng/ml (70 nmol/I) pendant le traitement par le diclofénac sous forme de gélules à libération prolongée de 100 mg, administré une fois par jour.
Les concentrations plasmatiques sont directement proportionnelles à la dose. Les concentrations plasmatiques atteintes chez les enfants ayant reçu des doses équivalentes (mg/kg de poids) sont similaires à celles obtenues chez les adultes.
Compte tenu du fait que près de la moitié de la substance active subit un effet de premier passage hépatique, après administration par voie orale ou rectale, l’aire sous la courbe de concentration plasmatique (ASC} correspond à environ la moitié de celle obtenue après l’administration de la même dose par voie parentérale.
Le profil pharmacocinétique n’est pas modifié après l’administration répétée. Il n’y a pas d’accumulation si les intervalles posologiques recommandés sont respectés.

Distribution

Comme beaucoup d’autres AINS, le diclofénac à des concentrations thérapeutiques est lié à 99,7% aux protéines sériques, dont plus de 99% à l’albumine. Le volume de distribution apparent calculé est de 0,12-0,171/kg.
Le diclofénac passe dans le liquide synovial où les concentrations maximales sont obtenues 2 à 4 heures après que les valeurs plasmatiques maximales aient été atteintes. La demi-vie apparente d’élimination du liquide synovial est de 3 à 6 heures. Deux heures après avoir atteint les concentrations plasmatiques maximales, les concentrations de substance active sont plus élevées dans le liquide synovial que dans le plasma et le restent pendant 12 heures.

Biotransformation

La biotransformation du diclofénac s’effectue en partie par glucuroconjugaison de la molécule inchangée, mais surtout par hydroxylation simple et multiple et par méthoxylation, entraînant la formation de plusieurs métabolites phénoliques (3′-hydroxy-, 4′-hydroxy-, 5-hydroxy-, 4’5- dihydroxy- et 3′-hydroxy-4′-méthoxydiclofénac), qui sont transformés pour la plupart en métabolites glucuroconjugués. Deux de ces métabolites phénoliques sont biologiquement actifs, mais à un degré nettement moindre que le diclofénac.

Chez l’homme, le principal métabolite du diclofénac est le 4′-hydroxy. Ce métabolite présente une activité très faible (1/130 celle du diclofénac) sur des modèles animaux d’inflammation. La demi-vie de la phase terminale du diclofénac est de 2,5 heures dans la préparation Retard.

Elimination

Après administration par voie systémique, la clairance plasmatique du diclofénac est de 263 ± 56 ml/min.
La demi-vie plasmatique terminale est de 1 à 2 heures. Quatre des métabolites, dont les deux actifs, ont également une demi-vie plasmatique brève de 1 à 3 heures. Un des métabolites, le 3′-hydroxy-4′-méthoxydiclofénac, a une demi-vie plasmatique beaucoup plus longue. Cependant, ce métabolite est pratiquement inactif.

Le diclofénac est essentiellement éliminé par le métabolisme {80-85%) et l’excrétion urinaire et biliaire subséquente des conjugués glucuronide et sulfate. L’excrétion rénale est de 90% au bout de 96 heures (moins de 0,7 % sous forme inchangée). Moins de 1 % est excrété sous forme inchangée. Le reste de la dose est éliminé sous forme de métabolites par la bile ou dans les fèces.

Aucune relation significative entre l’âge du patient et l’absorption, le métabolisme et l’excrétion n’a été observée.
Chez les patients présentant des troubles rénaux, la cinétique de dose unique administrée selon le schéma posologique habituel ne montre aucune accumulation de substance active inchangée. Avec une clairance de la créatinine inférieure à 10 ml/min, les concentrations plasmatiques calculées à l’état d’équilibre sont environ quatre fois plus élevées que celles observées chez les sujets sains. Cependant, les métabolites sont finalement excrétés par voie biliaire.
Chez les patients présentant une hépatite chronique ou une cirrhose non décompensée, la cinétique du diclofénac n’est pas affectée.

5.3. Données de sécurité précliniques

Les données précliniques issues d’études de toxicité aiguë et de toxicité après administration répétée, ainsi que des études de génotoxicité et de cancérogénèse semblent indiquer que le diclofénac ne présente pas de risque particulier pour l’homme aux doses thérapeutiques utilisées. Aucun potentiel tératogène du diclofénac n’a été mis en évidence chez la souris, le rat ou le lapin. Cependant, le diclofénac peut avoir un effet négatif sur la grossesse et/ou le développement de l’embryon/du fœtus chez la femme (voir rubrique 4.6).

Le diclofénac n’a pas d’influence sur la fertilité des parents (rats) ou le développement pré-, péri- et postnatal de la descendance. Cependant, le diclofénac peut affecter la fertilité chez la femme (voir rubrique 4.6).

6 – DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Saccharose, Amidon de maïs, Gomme laque, Polymères d’esters de l’acide acrylique et méthacrylique, Silice colloïdale, Talc.

La capsule de gélatine est composée des excipients suivants : gélatine, bleu patenté V (E131), jaune de quinoléine (E104) et dioxyde de titane (E171).

6.2. Incompatibilités

Aucune incompatibilité n’a été décrite.

6.3. Durée de conservation

2 ans à partir de la date de fabrication.

6.4. Précautions particulières de conservation

À conserver à une température inférieure à 25°C.

6.5. Nature et contenu de l’emballage extérieur

Dolotren^® Retard se présente en boîte de 2 plaquettes thermoformées (PVC/PVDC et complexe d’aluminium imprimé) contenant 10 gélules chacune.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout produit non-utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7 – CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II.

8 – TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

FAES FARMA, S.A.
Maxima Aguirre, 14 48940 Leioa
ESPAGNE

9. DATE DE RÉVISION DU TEXTE

Janvier 2014.

Dernière mise à jour de cette page

24/02/2020.

Faes Farma

Dolotren® Retard