Dolotren^® 100 mg suppositoires

1 – DÉNOMINATION DU MEDICAMENT

Dolotren^® 100 mg suppositoires.

2 – COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque suppositoire contient 100 mg de diclofénac de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1

3 – FORME PHARMACEUTIQUE

Suppositoires blancs, à surface lisse.

4 – DONNÉES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Traitement symptomatique de la douleur d’intensité légère à modérée, liée à :

• Arthrite rhumatoïde ;
• Spondylarthrite ankylosante ;
• Arthrose ;
• Rhumatisme des parties molles;
• Colique néphrétique ;
• Crise de goutte aiguë ;
• Dysménorrhée essentielle ;
• Douleur musculo-squelettique ;
• Douleur post-opératoire et post-traumatique.

4.2 Posologie et mode d’administration

La recommandation générale est d’ajuster individuellement la dose en fonction de la réponse du patient. Les effets indésirables peuvent être minimisés en utilisant la dose efficace la plus faible pendant la période de traitement la plus courte possible pour maîtriser les symptômes (voir rubrique 4.4.).

Ne pas administrer par voie orale. À utiliser uniquement par voie rectale.

Posologie

Adultes

Il est recommandé d’administrer un suppositoire (soit 100 mg) par jour, le soir au coucher. Si des doses plus élevées sont nécessaires, il convient d’administrer des comprimés de 50 mg.

Dans la dysménorrhée essentielle, la dose est de 50-200 mg par jour, à ajuster individuellement.
Administrer une dose initiale de 50-100 mg et augmenter si besoin lors des cycles menstruels suivants.
Commencer le traitement dès l’apparition du premier symptôme. En fonction de son intensité, poursuivre le traitement pendant quelques jours.

Population pédiatrique

En raison de la dose de diclofénac, son utilisation chez les enfants et les adolescents de moins de 14 ans n’est pas recommandée.

Personnes âgées (plus de 65 ans)

La pharmacocinétique du diclofénac ne subit pas de modifications chez les patients âgés ; par conséquent, il n’est pas nécessaire de modifier la dose et la fréquence d’administration.
Cependant, comme avec tout autre médicament anti-inflammatoire non-stéroïdien (AINS), avec diclofénac il convient d’administrer avec prudence le diclofénac chez ces patients qui sont généralement plus sujets aux effets indésirables et ont plus de probabilité de présenter des altérations cardiovasculaires et de la fonction rénale ou hépatique, ainsi que de recevoir un traitement concomitant. Plus précisément, il est recommandé d’utiliser la dose efficace minimale chez ces patients.

Patients présentant une altération rénale

Le diclofénac est contre-indiqué chez les patients souffrant d’une insuffisance rénale grave (voir rubrique 4.3). Aucune étude spécifique n’a été réalisée chez les patients souffrant d’une insuffisance rénale ; aucune recommandation relative à l’ajustement de la dose ne peut donc être faite.
La prudence est recommandée lors de l’administration du diclofénac chez les patients souffrant d’une insuffisance rénale légère à modérée (voir rubrique 4.4).

Patients présentant une altération hépatique

Le diclofénac est contre-indiqué chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique grave (voir rubrique 4.3). Aucune étude spécifique n’a été réalisée chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique ; aucune recommandation relative à l’ajustement de la dose ne peut donc être faite.
La prudence est recommandée lors de l’administration du diclofénac chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubrique 4.4).

Mode d’administration

Les suppositoires doivent être administrés par voie rectale. Il est conseillé de les utiliser avant de se coucher ou après évacuation fécale.

4.3 Contre-indications

Dolotren^® 100 mg suppositoires ne doit pas être administré dans les cas suivants :

• Patients présentant une hypersensibilité connue au diclofénac ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. ;
• Comme d’autres anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS), le diclofénac est également contre-indiqué chez les patients chez lesquels l’administration d’acide acétylsalicylique ou d’autres anti-inflammatoires non-stéroïdiens a déclenché des crises d’asthme, une urticaire ou une rhinite aiguë (voir rubrique 4.4 et 4.8) ;
• Patients souffrant d’une maladie de Crohn active (voir rubrique 4.4) ;
• Patients souffrant d’une colite ulcéreuse active (voir rubrique 4.4) ;
• Patients souffrant d’une insuffisance rénale grave (voir rubrique 4.4) ;
• Patients souffrant d’une insuffisance hépatique grave (voir rubrique 4.4) ;
• Patients présentant des troubles de la coagulation (voir rubrique 4.4) ;
• – Patients souffrant d’une proctite ;
• Antécédents d’hémorragie gastro-intestinale ou de perforation liée à des traitements antérieurs par des anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AlNS) (voir rubrique 4.4) ;
• Ulcère peptique/hémorragie gastro-intestinale active ou récidivante (deux épisodes différents ou plus d’ulcération ou d’hémorragie vérifiés) [voir rubrique 4.4] ;
• Insuffisance cardiaque congestive établie (stade lI-IV de la classification NYHA), cardiopathie ischémique, artériopathie périphérique et/ou maladie cérébrovasculaire ;
• Femmes enceintes au cours du troisième trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Général

• La survenue d’effets indésirables peut être minimisée avec la dose efficace minimale pendant la durée d’administration la plus courte possible pour maîtriser les symptômes (voir rubrique 4.2 et les risques gastro-intestinaux et cardiovasculaires) ;
• Il est recommandé d’éviter l’administration simultanée du diclofénac avec d’autres AINS, y compris les inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase-2 (Coxib), dû au manque d’évidence d’effets synergiques et aux potentiels effets indésirables additifs ;
• Il faut prendre des précautions avec les sujets âgés à cause de leurs conditions médicales. Surtout chez les patients âgés à état fragile ou chez ceux présentant un bas poids corporel. Dans ces cas, l’utilisation de la dose inférieure effective est recommandée ;
• Comme avec d’autres anti-inflammatoires non- stéroïdiens, le diclofénac peut provoquer, dans de rares cas, l’apparition de réactions allergiques, y compris des réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes, même en l’absence de toute exposition préalable au médicament ;
• Comme avec d’autres anti-inflammatoires non-stéroïdiens, en raison de ses propriétés pharmacodynamiques, le diclofénac peut masquer les signes et symptômes d’une infection.
• Comme avec les autres AINS, des réactions allergiques, y compris des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes, peuvent également survenir dans de rares cas avec le diclofénac lorsqu’il n’y a pas eu d’exposition antérieure au médicament. Les réactions d’hypersensibilité peuvent également évoluer vers un syndrome de Kounis, une réaction allergique grave qui peut provoquer un infarctus du myocarde. Les symptômes avant-coureurs de ces réactions peuvent être une douleur thoracique associée à une réaction allergique au diclofénac.

Risques gastro-intestinaux

Hémorragies gastro-intestinales, ulcères et perforations : pendant le traitement par les anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS), parmi lesquels le diclofénac, il a été rapporté des hémorragies gastro-intestinales, des ulcères et des perforations (qui peuvent être mortelles) pouvant survenir à tout moment du traitement, avec ou sans symptômes préalables d’alerte et avec ou sans antécédents d’événements gastro-intestinaux graves. Le risque est supérieur chez les patients âgés. En cas d’hémorragie gastro-intestinale ou d’ulcère chez les patients traités avec le diclofénac, il est conseillé d’arrêter immédiatement le traitement.

Il est recommandé d’administrer avec précaution les AINS chez les patients présentant des antécédents d’altérations gastro-intestinales ou des antécédents d’ulcère gastrique ou intestinal, hémorragie ou perforation (voir rubrique 4.8).

Le risque d’hémorragie gastro-intestinale, d’ulcère ou perforation est plus élevé lorsque des doses croissantes d’AINS sont utilisées chez les patients présentant des antécédents d’ulcère, en particulier d’ulcères compliqués d’une hémorragie ou d’une perforation (voir rubrique 4.3). Chez les patients âgés la fréquence des réactions adverses dues aux AINS augmente, surtout les hémorragies gastro-intestinales et la perforation, qui peuvent devenir mortelles. Ces patients doivent commencer le traitement avec la dose la plus faible possible. Il est recommandé de prescrire à ces patients un traitement concomitant avec des agents protecteurs (par exemple : misoprostol ou des inhibiteurs de la pompe à protons) ; ce traitement combiné doit également être considéré dans le cas de patients nécessitant une dose faible d’acide acétylsalicylique ou d’autres médicaments susceptibles d’augmenter le risque gastro-intestinal (voir ci-dessous et rubrique 4.5).

Il convient de signaler aux patients présentant des antécédents de toxicité gastro­intestinale, et notamment aux personnes âgées, qu’ils doivent informer immédiatement le médecin de tout symptôme abdominal rare (en particulier les saignements gastro-intestinaux) pendant le traitement, surtout, au début.

La prudence s’impose chez les patients recevant des traitements concomitants susceptibles d’augmenter le risque d’ulcère ou de saignement gastro-intestinal, tels que les corticoïdes systémiques, anticoagulants oraux du type dicoumarinique, et les médicaments antiagrégants plaquettaires du type acide acétylsalicylique et d’antidépresseurs inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (voir rubrique 4.5).

Il est recommandé d’administrer avec précaution les AINS chez les patients présentant des antécédents de colite ulcéreuse ou de maladie de Crohn car ils pourraient provoquer une exacerbation de cette pathologie (voir rubrique 4.8).

Les AINS, notamment le diclofénac, peuvent augmenter le risque de désunion anastomotique gastro- intestinale. Une surveillance médicale étroite et des précautions sont recommandées lors de l’utilisation du diclofénac après une intervention chirurgicale gastro-intestinale.

Risques cardiovasculaires et cérébrovasculaires

Une prudence particulière est recommandée chez les patients présentant des antécédents d’hypertension et/ou d’insuffisance cardiaque (stade I de la classification NYHA), l’apparition d’une rétention de liquides et d’un œdème liés au traitement par les AINS ayant été rapportée.

Des données issues d’essais cliniques et les données épidémiologiques indiquent de manière cohérente une augmentation du risque d’évènements thrombotiques artériels (par exemple : infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral), liée à l’utilisation du diclofénac, notamment à des doses élevées (150 mg par jour) et dans des traitements à long terme.

Les patients souffrant d’une insuffisance cardiaque congestive (stade I de la classification NYHA) et ceux présentant des facteurs de risque cardiovasculaire (par exemple : hypertension, hyperlipidémie, diabète, tabagisme) doivent uniquement être traités avec le diclofénac après une évaluation attentive. Compte tenu de l’éventuelle augmentation des risques cardiovasculaires du diclofénac en fonction de la dose et de la durée du traitement, il convient d’utiliser la dose quotidienne efficace minimale pendant la durée la plus courte possible. Il convient de réévaluer régulièrement la nécessité de poursuivre le traitement et la réponse à celui-ci.

Risques de réactions cutanées graves

Des réactions cutanées graves, certaines mortelles, ont été rapportées, notamment la dermatite exfoliative, le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique avec une fréquence très rare (moins d’un patient sur 10.000), liées à l’utilisation d’AINS (voir rubrique 4.8). Il semble que les patients soient plus exposés à ces réactions au début du traitement : dans la majorité des cas, l’apparition de cet effet indésirable se produit au cours du premier mois de traitement.
Il est conseillé d’arrêter immédiatement l’administration de Dolotren^® (diclofénac) dès les premiers symptômes d’érythème cutané, de lésions muqueuses ou d’autres signes d’hypersensibilité.

Asthme préexistant

Chez les patients asthmatiques, les patients souffrant d’une rhinite allergique saisonnière, d’une inflammation de la muqueuse nasale (c’est-à-dire de polypes nasaux), d’une maladie pulmonaire obstructive chronique ou d’infections chroniques du tractus respiratoire (en particulier si elles sont liées à des symptômes similaires à ceux de la rhinite allergique), les réactions aux anti-inflammatoires non-stéroïdiens, telles que des exacerbations de l’asthme (également appelées intolérance aux analgésiques/asthme analgésique), un œdème de Quincke (angio-œdème) ou une urticaire, sont plus fréquentes que chez d’autres patients.
Une prudence particulière est donc recommandée chez ces patients (il convient d’être prêt pour une urgence). Cela est également valable pour les patients allergiques à d’autres substances, présentant, par exemple, des réactions cutanées, un prurit ou une urticaire.

Risques de réactions hépatiques

Les patients souffrant d’insuffisance hépatique doivent être contrôlés, leur situation peut s’aggraver.
Les AINS, y compris le diclofénac, peuvent provoquer une élévation du taux des enzymes hépatiques. Par mesure de prudence, il est recommandé de contrôler la fonction hépatique chez les patients recevant un traitement prolongé avec le diclofénac et chez ceux souffrant d’une insuffisance hépatique.
Il est recommandé d’arrêter le traitement si les examens de la fonction hépatique montrent des anomalies qui persistent ou s’aggravent, si des signes et symptômes cliniques de développement d’une maladie hépatique ou d’autres symptômes surviennent (par exemple : éosinophilie, éruption cutanée). Une hépatite peut survenir sans symptômes prodromiques. Le diclofénac peut déclencher un épisode aigu chez les patients présentant une porphyrie.

Effets rénaux

Compte tenu du fait que des cas de rétention de liquides et d’œdème liés au traitement par les AINS, y compris le diclofénac, ont été rapportés, une prudence particulière est recommandée chez les patients présentant une altération de la fonction cardiaque ou rénale, des antécédents d’hypertension, chez les personnes âgées, les patients recevant un traitement diurétique ou d’autres médicaments susceptibles d’affecter la fonction rénale de manière significative, et chez ceux présentant une déplétion importante du volume extracellulaire, quelle qu’en soit la cause, par exemple, lors de la phase pré- ou postopératoire d’interventions chirurgicales majeures (voir rubrique 4.3).
Par mesure de prudence, il est donc recommandé de contrôler la fonction rénale lors de l’administration de Dolotren^® dans ces cas et dans les traitements au long cours. L’arrêt du traitement permet généralement de retrouver l’état antérieur à celui-ci.

Effets hématologiques

Pendant le traitement prolongé avec le diclofénac, il est conseillé comme avec d’autres AINS d’effectuer la numération des hématies.

Comme d’autres AINS, le diclofénac peut provoquer une inhibition passagère de l’agrégation plaquettaire. Les patients présentant des anomalies de l’hémostase doivent être étroitement surveillés.

Utilisation chez les patients âgés

Les personnes âgées présentent une incidence plus élevée d’effets indésirables aux AINS, en particulier d’hémorragies et de perforations gastro-intestinales, qui peuvent être mortelles (voir rubrique 4.2).
De plus il peut provoquer la rétention des liquides, il peut provoquer des complications cardiovasculaires et réduction de l’efficacité des traitements anti-hypertensifs.
L’utilisation de la dose inférieure effective est recommandée.

4.5 Interaction avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

(Y compris celles observées avec d’autres formes d’administration du diclofénac)

• + Lithium : en cas d’utilisation simultanée, le diclofénac peut augmenter la concentration plasmatique de lithium. Un contrôle des taux sériques de lithium est recommandé ;
• + Digoxine : en cas d’utilisation simultanée, le diclofénac peut augmenter la concentration plasmatique de digoxine. Un contrôle des taux sériques de digoxine est recommandé ;
• + Antagonistes du calcium (isradipine, vérapamil) : des études ont montré une réduction de leur efficacité thérapeutique, due à l’action du diclofénac ;
• + Diurétiques et médicaments antihypertenseurs : comme avec d’autres anti-inflammatoires non-stéroïdiens, l’utilisation simultanée de diclofénac et de diurétiques ou de médicaments antihypertenseurs (p. ex. : bêtabloquants, inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine [IECA]) peut réduire leur action antihypertensive. Par conséquent, le traitement doit être administré avec prudence et les patients, en particulier les patients âgés, doivent contrôler régulièrement leur pression artérielle. Une hydratation correcte des patients et une surveillance de la fonction rénale sont recommandées après l’instauration du traitement concomitant, puis régulièrement par la suite, surtout avec les diurétiques et les IECA, en raison de l’augmentation du risque de néphrotoxicité (voir rubrique 4.4) ;
• + Médicaments pouvant provoquer une hyperkaliémie : le traitement simultané avec des diurétiques épargneurs de potassium, la ciclosporine ou le trimetoprim peut être associé à une hyperkaliémie. Il convient donc de surveiller fréquemment les taux de potassium sérique (voir rubrique 4.4) ;
• + Autres anti-inflammatoires non-stéroïdiens et corticostéroïdes : l’administration simultanée de diclofénac et d’autres anti-inflammatoires non-stéroïdiens ou de corticostéroïdes peut augmenter la fréquence d’apparition d’effets indésirables gastro-intestinaux (voir rubrique 4.4) ;
• + Anticoagulants et antiagrégants plaquettaires : la prudence est de rigueur car l’administration simultanée pourrait augmenter le risque d’hémorragie (voir rubrique 4.4). Bien que les recherches cliniques ne semblent pas indiquer que le diclofénac affecte l’action des anticoagulants, des rapports révèlent un risque accru d’hémorragie chez les patients recevant simultanément le diclofénac et des anticoagulants. Une surveillance étroite est donc recommandée chez ces patients ;
• + Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine {ISRS} : ces derniers peuvent également augmenter le risque de saignements gastro-intestinaux (voir rubrique 4.4) ;
• + Antidiabétiques : les essais cliniques ont démontré que le diclofénac peut être administré conjointement à des antidiabétiques oraux sans altérer leur effet clinique. Cependant, des cas isolés d’effets hypoglycémiants et hyperglycémiants avec le diclofénac ont été rapportés, rendant nécessaire la modification de la dose des antidiabétiques.
  Pour cette raison, il est recommandé, par mesure de précaution, de contrôler les taux sanguins de glucose pendant le traitement simultané ;
• + Méthotrexate : le diclofénac inhibe la clairance rénale tubulaire du méthotrexate ce qui fait augmenter son taux sérique. La prudence s’impose en cas d’administration d’agents anti- inflammatoires non-stéroïdiens, y compris le diclofénac, moins de 24 heures avant ou après un traitement par le méthotrexate car la concentration plasmatique de méthotrexate peut augmenter et majorer par conséquent la toxicité de ce dernier.
• + Ciclosporine : les effets des agents anti-inflammatoires non-stéroïdiens sur les prostaglandines rénales peuvent entraîner une augmentation de la néphrotoxicité de la ciclosporine. Par conséquent, le diclofénac doit être administré à des doses plus faibles que celles que l’on utiliserait chez les patients ne prenant pas de ciclosporine.

Antibactériens

• + Quinolones antibactériennes : des cas isolés de convulsions ont été rapportés, probablement dues à l’utilisation simultanée de quinolones et d’anti-inflammatoires non-stéroïdiens;
• + Ceftriaxone : des études ont montré une augmentation de son élimination due à l’action du diclofénac ;
• + Inhibiteurs puissants du CYP2C9 : la prudence est de mise lorsque le diclofénac est administré avec des inhibiteurs puissants du CYP2C9, tels que la sulfinpyrazone et le voriconazole, qui augmentent significativement les concentrations plasmatiques de diclofénac en raison de l’inhibition du métabolisme du diclofénac ;
• + Phénytoïne : en cas d’utilisation simultanée de la phénytoïne et du diclofénac, il est recommandé de surveiller les taux plasmatiques de phénytoïne car il faut s’attendre à une augmentation de l’exposition à la phénytoïne ;
• + Alcool : une potentialisation de la toxicité des anti-inflammatoires non-stéroïdiens peut être observée ;
• + Misoprostol : une potentialisation de la toxicité du misoprostol peut être observée en cas d’administration simultanée avec des anti-inflammatoires non-stéroïdiens ;
• + Pentazocine : des études ont montré l’apparition de crises convulsives de type tonico­ clonique lors de l’administration simultanée d’anti-inflammatoires non-stéroïdiens ;
• + Résines échangeuses d’ions (cholestyramine, colestipol) : des études ont révélé une réduction de l’efficacité thérapeutique du diclofénac, due à une réduction de son absorption.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Premier et deuxième trimestre de la grossesse

L’inhibition de la synthèse des prostaglandines peut affecter négativement la grossesse et/ou le développement de l’embryon ou du fœtus. Des données issues d’études épidémiologiques suggèrent une augmentation du risque d’avortement, de malformations cardiaques et d’un gastroschisis après l’utilisation d’un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines à un stade précoce de la grossesse. Le risque absolu de malformations cardiaques a augmenté entre 1% et 1,5% environ. Il semble que le risque augmente avec la dose et la durée du traitement.

Chez l’animal, il a été observé que l’administration d’inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines provoquait une augmentation des pertes pré- et post-implantatoire et une létalité embryo-fœtale plus élevée. En outre, une incidence plus élevée de malformations, telles que les malformations cardiovasculaires, a été rapportée chez les animaux ayant reçu un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines au cours de la phase d’organogenèse.

Au cours du premier et du deuxième trimestre de la grossesse, l’administration du diclofénac est déconseillée, sauf si le médecin juge que cela est strictement nécessaire. Si le diclofénac est utilisé par une femme désirant une grossesse ou au cours du premier et du deuxième trimestre de la grossesse, la dose doit être la plus faible possible et le traitement, le plus court possible.

Troisième trimestre de la grossesse

Au cours du troisième trimestre de la grossesse, tous les inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines peuvent exposer le fœtus aux effets suivants :

• Toxicité cardio-pulmonaire (avec fermeture prématurée du ductus arteriosus et hypertension pulmonaire) ;
• Dysfonctionnement rénal pouvant évoluer jusqu’à l’insuffisance rénale avec un oligoamnios ;

En fin de grossesse, tous les inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines peuvent exposer la mère et le nouveau-né à :

• Allongement éventuel du temps d’hémorragie dû à un effet de type antiagrégant susceptible de survenir même à des doses très faibles ;
• Inhibition des contractions utérines, susceptible de retarder l’accouchement ou d’allonger sa durée (voir rubrique 4.3).

Par conséquent, le diclofénac est contre-indiqué au cours du troisième trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.3).

Allaitement

Comme d’autres anti-inflammatoires non-stéroïdiens, le diclofénac passe en petites quantités dans le lait maternel. Par conséquent, le diclofénac ne doit pas être administré pendant l’allaitement afin d’éviter la survenue d’effets indésirables chez le nourrisson.

Fertilité

Comme avec d’autres anti-inflammatoires non-stéroïdiens, l’utilisation du diclofénac peut affecter la fertilité féminine et n’est pas recommandée chez les femmes désirant une grossesse. Chez les femmes ayant des difficultés à concevoir ou à la recherche des causes de leur infertilité, l’arrêt de ce médicament doit être envisagé.

4.7 Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

L’influence du diclofénac sur l’aptitude à conduire de véhicules et à utiliser des machines est nulle ou négligeable. Les patients présentant des troubles visuels, des étourdissements, des vertiges, une somnolence ou d’autres troubles du système nerveux central pendant la prise du traitement par le diclofénac doivent s’abstenir de conduire des véhicules ou d’utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment observés sont de nature gastro­intestinale. On peut observer des ulcères peptiques, une hémorragie gastro-intestinale, dans certains cas mortelle, en particulier chez les personnes âgées (voir rubrique 4.4). Les effets suivants ont également été rapportés : nausées, vomissements, diarrhée, flatulence, constipation, dyspepsie, douleur abdominale, méléna, hématémèse, stomatite ulcéreuse, exacerbation de la colite ulcéreuse et de la maladie de Crohn (voir rubrique 4.4). L’apparition d’une gastrite a été moins fréquemment observée.

Les effets indésirables (rapportés dans des essais cliniques et/ou des notifications spontanées ou des références bibliographiques) sont classés par organes et systèmes selon le MedDRA, par ordre de fréquences, les plus fréquents apparaissant en premier. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont énumérés par ordre décroissant de gravité. En outre, chaque groupe de fréquence utilise la convention suivante (CIOMS Ill) pour chaque effet indésirable : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Les effets indésirables suivants incluent les effets rapportés lors de traitements de courte ou de longue durée Dolotren^® suppositoires ou d’autres formes pharmaceutiques du diclofénac.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très rare : thrombocytopénie, leucopénie, anémie (y compris anémie hémolytique et anémie aplasique), agranulocytose.

Affections du système immunitaire

• Rare : hypersensibilité anaphylactique et réactions systémiques anaphylactoïdes, incluant l’hypotension et le choc ;
• Très rare : œdème angioneurotique (incluant l’œdème facial).

Affections psychiatriques

Très rare : désorientation, dépression, insomnie, cauchemars, irritabilité, troubles psychotiques.

Affections du système nerveux

• Fréquent : céphalées, étourdissements ;
• Rare : somnolence ;
• Très rare : paresthésies, troubles de la mémoire, convulsions, anxiété, tremblement, méningite aseptique, altérations du goût, accident vasculaire cérébral.

Affections oculaires

Très rare : troubles visuels, vision trouble, diplopie.

Affections de l’oreille et du labyrinthe

• Fréquent : vertige ;
• Très rare : acouphènes, troubles de l’ouïe.

Affections cardiaques

• Très rare : palpitations, douleur thoracique, insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde :
• Fréquence indéterminée : Syndrome de Kounis.

Affections vasculaires

Très rare : hypertension, vascularite.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

• Rare : asthme (incluant la dyspnée) ;
• Très rare : pneumopathie.

Affections gastro-intestinales

• Fréquent : nausées, vomissements, diarrhée, douleur abdominale, dyspepsie, flatulence, anorexie ;
• Rare : gastrite, hémorragie gastro-intestinale, hématémèse, méléna, diarrhée hémorragique, ulcère gastrique ou intestinal (avec ou sans hémorragie ou perforation) ;
• Très rare : colite (y compris la colite hémorragique et l’exacerbation de la colite ulcéreuse ou la maladie de Crohn), stomatite, glossite, troubles de l’œsophage, sténoses intestinales de type diaphragmatique, constipation, pancréatite, aphtes dans la bouche ;
• Fréquence indéterminée : colite ischémique.

Affections hépatobiliaires

• Fréquent : augmentation du taux des transaminases sériques ;
• Rare : hépatite avec ou sans ictère, trouble hépatique ;
• Cas isolé s: hépatite fulminante, nécrose hépatique, insuffisance hépatique.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

• Fréquent : éruptions cutanées ;
• Rare : urticaire ;
• Très rare : réactions bulleuses, notamment le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell), eczéma, érythème, érythème polymorphe, dermatite exfoliative, chute de cheveux, réaction de photosensibilité, purpura, purpura allergique, prurit.

Affections du rein et des voies urinaires

Très rare : insuffisance rénale aiguë, hématurie, protéinurie, néphrite interstitielle, syndrome néphrotique, nécrose papillaire rénale.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

• Fréquent : irritation au site d’application ;
• Rare : œdème.

Des données issues d’essais cliniques et les données épidémiologiques indiquent de manière cohérente une augmentation du risque d’évènements thrombotiques artériels (par exemple : infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral), liée à l’utilisation du diclofénac, notamment à des doses élevées (150 mg par jour) et dans des traitements au long cours (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés : La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament.

4.9 Surdosage

Symptômes

Aucun tableau clinique caractéristique d’un surdosage par le diclofénac n’a été rapporté.

En cas de surdosage, les symptômes suivants peuvent être observés : vomissements, hémorragie gastro-intestinale, diarrhée, étourdissement, acouphènes ou convulsions. Un surdosage important peut entraîner la survenue d’une insuffisance rénale aiguë et de lésions hépatiques.

Conduite urgente à tenir

Le traitement de l’intoxication (surdosage aigu) par les AINS, y compris le diclofénac, est essentiellement symptomatique et de soutien. Ces mesures doivent être appliquées en cas de complications telles que l’hypotension, l’insuffisance rénale, les convulsions, les troubles gastro-intestinaux et la dépression respiratoire.

Les traitements spécifiques (diurèse forcée, dialyse ou hémoperfusion) pour éliminer les AINS, y compris le diclofénac, sont probablement peu efficaces en raison de leur taux élevé de liaison protéique et de leur métabolisme important.

5 – PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : anti-inflammatoires et antirhumatismaux non-stéroïdiens Dérivés de l’acide acétique et substances apparentées.
Code ATC : M01AB05.

Mécanisme d’action

Diclofénac sodique (substance active du Dolotren), est un composé non-stéroïdien possédant des propriétés anti-inflammatoires, antalgiques et antipyrétiques. On considère que son mécanisme d’action est essentiellement lié à l’inhibition, expérimentalement prouvée, de la biosynthèse des prostaglandines. Les prostaglandines jouent un rôle majeur dans l’apparition de l’inflammation, de la douleur et de la fièvre.
A des concentrations équivalentes à celles que l’on atteint chez l’homme, le diclofénac de sodium n’inhibe pas in vitro la biosynthèse des protéoglycanes dans le cartilage.

Effets pharmacodynamiques

Dans les affections rhumatismales, les propriétés anti-inflammatoires et antalgiques du diclofénac déclenchent une réponse clinique caractérisée par une nette amélioration des signes et symptômes (douleur au repos et au mouvement, raideur matinale, tuméfaction des articulations), ainsi que par une amélioration de la capacité fonctionnelle.

Dans les inflammations post-traumatiques, le diclofénac soulage et réduit la tuméfaction inflammatoire et l’œdème traumatique.

Les essais cliniques ont mis en évidence l’effet antalgique important du diclofénac dans les états douloureux non rhumatismaux modérés et graves. Les études cliniques ont également montré que le diclofénac atténue les douleurs dans la dysménorrhée essentielle.

Population pédiatrique

Il existe peu de données cliniques sur l’utilisation du diclofénac chez les patients pédiatriques souffrant d’une arthrite rhumatoïde juvénile/arthrite idiopathique juvénile (JRA/JIA). Une étude randomisée en double aveugle, en groupes parallèles et d’une durée de 2 semaines, menée auprès d’enfants âgés de 3 à 15 ans, souffrant d’une JRA/JIA, a comparé l’efficacité et la sécurité de 2-3 mg/kg de diclofénac à celles de l’acide acétylsalicylique (ASS, 50-100 mg/kg/jour) et d’un placebo. Chaque groupe a inclus 15 patients. Lors de l’évaluation globale, 11 patients sur 15 traités par le diclofénac, 6 patients sur 12 traités par l’aspirine et 4 patients sur 15 ayant reçu un placebo ont montré une amélioration, avec une différence statistiquement significative (p < 0,05). Le nombre d’articulations douloureuses a diminué avec le diclofénac et l’ASS, mais a augmenté avec le placebo. Une deuxième étude randomisée en double aveugle, en groupes parallèles et d’une durée de 6 semaines, menée auprès d’enfants âgés de 4 à 15 ans, souffrant d’une JRA/JIA, a montré que l’efficacité du diclofénac (2-3 mg/kg/jour, n = 22) était comparable à celle de l’indométacine (2-3 mg/kg/jour, n = 23).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Le diclofénac est rapidement absorbé après administration des suppositoires, bien que la vitesse d’absorption soit plus lente que pour les comprimés à enrobage entérique.

Après l’administration de suppositoires de 50 mg, les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes au bout d’une heure en moyenne, mais les concentrations maximales par unité de dose correspondent environ aux deux tiers de celles atteintes après administration des comprimés à enrobage entérique.

Compte tenu du fait que près de la moitié de la substance active subit un effet de premier passage hépatique, après administration par voie orale ou rectale, l’aire sous la courbe de concentration plasmatique (ASC) correspond à environ la moitié de celle obtenue après l’administration de la même dose par voie parentérale.
Le profil pharmacocinétique est resté inchangé après l’administration répétée. Aucune accumulation se produit à condition que les intervalles de dose recommandée soient respectés.

Distribution

Le diclofénac est lié à 99,7% aux protéines sériques, essentiellement à l’albumine (99,4%). Le volume de distribution apparent calculé est de 0,12-0,17 L/kg.
Le diclofénac passe dans le liquide synovial où les concentrations maximales sont obtenues 2 à 4 heures après que les valeurs plasmatiques maximales aient été atteintes. La demi-vie apparente d’élimination du liquide synovial est de 3 à 6 heures. Deux heures après avoir atteint les concentrations plasmatiques maximales, les concentrations de substance active sont plus élevées dans le liquide synovial que dans le plasma et le restent pendant 12 heures.
Chez la femme qui allaite, de faibles concentrations de diclofénac ont été détectées dans le lait maternel (100 ng/mL). On estime que l’enfant aurait ingéré après avoir sucé un montant équivalent à la dose de 0,03 mg/kg/jour (voir rubrique 4.6).

Biotransformation

La biotransformation du diclofénac s’effectue en partie par glucuroconjugaison de la molécule inchangée, mais surtout par hydroxylation simple et multiple et par méthoxylation, entraînant la formation de plusieurs métabolites phénoliques (3′-hydroxy-, 4′-hydroxy-, 5-hydroxy-, 4’5- dihydroxy- et 3′-hydroxy-4′-méthoxydiclofénac), qui sont transformés pour la plupart en métabolites glucuroconjugués. Deux de ces métabolites phénoliques sont biologiquement actifs, mais à un degré nettement moindre que le diclofénac.

Elimination

La clairance plasmatique systémique totale du diclofénac est de 263 ± 56 ml/min (valeur moyenne ± ET).
La demi-vie plasmatique terminale est de 1 à 2 heures. Quatre des métabolites, dont les deux actifs, ont également une demi-vie plasmatique de 1 à 3 heure(s). Un des métabolites, le 3′-hydroxy-4′-méthoxydiclofénac, a une demi-vie plasmatique beaucoup plus longue. Cependant, ce métabolite est pratiquement inactif.
Environ 60% de la dose administrée sont excrétés dans l’urine sous forme d’un glucuroconjugué de la molécule inchangée et sous forme de métabolites également glucuroconjugués pour la plupart. Moins de 1 % est excrété sous forme inchangée. Le reste de la dose est éliminé sous forme de métabolites par la bile ou dans les selles.

Linéarité

La quantité absorbée est linéairement proportionnelle à la dose administrée.

Populations particulières

Aucune relation significative entre l’âge du patient et l’absorption, le métabolisme et l’excrétion n’a été observée.
Chez les patients présentant des troubles rénaux, la cinétique de dose unique administrée selon le schéma posologique habituel ne montre aucune accumulation de substance active inchangée. Avec une clairance de la créatinine inférieure à 10 mL/min, les concentrations plasmatiques calculées à l’état d’équilibre sont environ quatre fois plus élevées que celles observées chez les sujets sains. Cependant, les métabolites sont finalement excrétés par voie biliaire.

Chez les patients présentant une hépatite chronique ou une cirrhose non décompensée, la cinétique du diclofénac n’est pas affectée.

5.3. Données de sécurité précliniques

Les données précliniques issues d’études de toxicité aiguë et de toxicité après administration répétée, ainsi que des études de génotoxicité et de cancérogénèse semblent indiquer que le diclofénac ne présente pas de risque particulier pour l’homme aux doses thérapeutiques utilisées. Aucun potentiel tératogène du diclofénac n’a été mis en évidence chez la souris, le rat ou le lapin. Cependant, le diclofénac peut avoir un effet négatif sur la grossesse et/ou le développement de l’embryon/du fœtus chez la femme (voir rubrique 4.6).
Le diclofénac n’a pas d’influence sur la fertilité des parents (rats) avec l’exception d’un minimum effet chez le fœtus, aux doses toxiques maternelles. Le développement pré-, péri- et postnatal de la descendance n’était pas affecté. Cependant, le diclofénac peut affecter la fertilité chez la femme (voir rubrique 4.6).

L’administration d’AINS, y compris le diclofénac, inhibe l’ovulation chez le lapin, l’implantation et la placentation chez les rats et a provoqué la fermeture prématurée du canal artériel chez des rates gravides. Diclofenac, à des doses toxiques pour la mère, a été associée chez les rats dystocie, une gestation prolongée, diminution de la survie du fœtus, et le retard de croissance intra-utérin. Les effets minimes de diclofénac dans la reproduction et de livraison ainsi que la constriction des canaux artériels in utero sont des conséquences pharmacologiques de cette classe d’inhibiteurs de la synthèse de prostaglandines (voir rubrique 4.3 et 4.6)

6 – DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Triglycérides d’acides gras saturés.

6.2. Incompatibilités

Aucune incompatibilité n’a été décrite.

6.3. Durée de conservation

5 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Conserver à une température inférieure à 25°C.

6.5. Nature et contenu de l’emballage extérieur

Boîte de 12 suppositoires répartis en 2 plaquettes alvéolées en PVC opaque blanc.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout produit non-utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7 – TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

FAES FARMA, S.A.
Maxima Aguirre, 14
48940 Leioa
ESPAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

57.203

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 4 février 1987 Date de dernier renouvellement : 31 mai 2011

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Mars 2014.

Dernière mise à jour de cette page

12/01/2021.