Cipronat^® 200 IV

1. Dénomination du médicament

Cipronat^® 200 mg/100 ml, solution pour perfusion IV.

2. Composition qualitative et quantitative

La ciprofloxacine est un antibiotique fluoroquinolone synthétique avec une action bactéricide qui présente une activité antibactérienne contre la majorité des agents pathogènes Gram-positifs et Gram négatifs.

Chaque flacon en verre de 100 ml de solution pour perfusion contient 200 mg de ciprofloxacine.
La teneur en chlorure de sodium est de 900 mg (15,4 mmol).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. Forme pharmaceutique et présentation

Solution pour perfusion intraveineuse.

Chaque flacon en verre transparent contient 100 ml de solution aqueuse stérile pour perfusion IV, correspondant à 200 mg de ciprofloxacine.

4. Données cliniques

4.1 Indications thérapeutiques

Cipronat ^® 200 mg/100 ml solution pour perfusion IV est indiqué dans le traitement des infections suivantes (voir les rubriques 4.4 et 5.1). Une attention particulière doit être portée aux informations disponibles sur la résistance à la ciprofloxacine avant d’instaurer le traitement.

On doit prendre en considération les directives officielles relatives à une utilisation correcte des antibactériens.

Indications chez l’adulte

• Infections des voies respiratoires basses dues à des bactéries à Gram négatif :
  • exacerbations de broncho-pneumopathie chronique obstructive ;
  • infections broncho-pulmonaires en cas de mucoviscidose ou sur bronchectasie ;
  • pneumonie.
• Otite moyenne chronique purulente ;
• Exacerbation aiguë de sinusite chronique, en particulier dues à des bactéries à Gram négatif ;
• Infections urinaires ;
• Orchi-épididymite y compris les infections dues à Neisseria gonorrhoeae ;
• Infections gynécologiques hautes y compris les infections dues à Neisseria gonorrhoeae.

Lorsque les infections de l’appareil génital citées ci-dessus sont suspectées ou confirmées à Neisseria gonorrhoeae, il est particulièrement important de disposer d’informations sur la prévalence de la résistance locale de cette bactérie à la ciprofloxacine et de confirmer sa sensibilité à l’antibiotique par des tests microbiologiques.

• Infections gastro-intestinales (par ex. diarrhée du voyageur) ;
• Infections intra-abdominales ;
• Infections de la peau et du tissu mou dues à des bactéries à Gram négatif ;
• Otite maligne externe ;
• Infections ostéoarticulaires ;
• Traitement des infections chez les patients neutropéniques ;
• Prophylaxie anti-infectieuse chez les patients neutropéniques ;
• Maladie du charbon (prophylaxie après exposition et traitement curatif).

Indications chez l’enfant et l’adolescent

• Infections broncho-pulmonaires en cas de mucoviscidose dues à Pseudomonas aeruginosa ;
• Infections urinaires compliquées et pyélonéphrite ;
• Maladie du charbon (prophylaxie après exposition et traitement curatif).

La ciprofloxacine peut également être utilisée pour traiter des infections sévères de l’enfant et de l’adolescent, si nécessaire.
Le traitement devra être exclusivement instauré par des médecins expérimentés dans le traitement de la mucoviscidose et/ou des infections sévères de l’enfant et de l’adolescent (voir rubriques 4.4 et 5.1).

4.2. Posologie et mode d’administration

Posologie

La posologie dépend de l’indication, de la sévérité et du siège de l’infection, de la sensibilité du/des pathogène(s) responsable(s) a la ciprofloxacine, de la fonction rénale du patient et, chez l’enfant et l’adolescent, du poids corporel.

La durée du traitement dépend de la gravite de la maladie et de l’évolution clinique et bactériologique.

Après avoir initié le traitement par voie intraveineuse, un relais par voie orale sous forme de comprimés ou de suspension peut être envisagé selon le contexte clinique et l’avis du médecin. Il sera alors instauré dès que possible. En cas d’atteinte sévère ou si le patient est dans l’incapacité d’avaler les comprimés (par ex. patients alimentés par sonde), il est recommandé de débuter le traitement par une administration intraveineuse de ciprofloxacine jusqu’à ce qu’un relais par voie orale soit possible.

Le traitement des certaines infections dues à bactéries (p. ex. Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter ou staphylocoques) peut nécessiter des doses plus élevées de ciprofloxacine, ainsi que l’administration concomitante d’autres agents antibactériens appropriés.

Le traitement de certaines infections (p. ex. maladies inflammatoires pelviennes, infections intraabdominales, infections chez les patients neutroniques et infections ostéoarticulaires) peut nécessiter l’administration concomitante d’autres agents antibactériens appropries en fonction du/des pathogène(s) concerné(s).

Chez l’adulte

Population pédiatrique

Patients âgés

Chez les patients âgés, la dose administrée sera fonction de la sévérité de l’infection et de la clairance de la creatinine.

Patients atteints d’insuffisance rénale

Patients atteints d’insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. La posologie chez l’enfant atteint d’insuffisance rénale et/ou hépatique n’a pas été étudiée.

Mode d’administration

La solution de Cipronat^® 200 mg/100 ml solution pour perfusion IV doit être examinée visuellement avant utilisation. Elle ne doit pas être utilisée si elle est trouble.

La ciprofloxacine doit être administrée en perfusion intraveineuse.

• Chez l’enfant, la durée de la perfusion est 60 minutes ;
• Chez l’adulte, la durée de la perfusion est de 30 minutes pour la solution de 200 mg de Cipronat^® 200 mg/100 ml solution pour perfusion IV.

Une perfusion lente dans une grosse veine permettra de limiter la gêne ressentie par le patient et de réduire les risques d’irritation veineuse.
La solution pour perfusion peut être injectée soit directement soit après mélange avec d’autres solutions pour perfusion compatibles (voir rubrique 6.2).

4.3. Contre-indications

La ciprofloxacine est contre-indiquée chez les patients :

• avec une hypersensibilité à la substance active, aux autres quinolones ou à l’un des excipients mentionnent à la rubrique 6.1 ;
• avec des antécédents de pathologie/trouble tendineux lies à un traitement par quinolone ;
• pendant l’administration concomitante de ciprofloxacine et de tizanidine (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde et précautions particulières d’emploi

Infections sévères et infections mixtes a pathogènes a Gram positif et anaérobies

La ciprofloxacine en monothérapie ne convient pas pour traiter des infections sévères et des infections qui pourraient être dues à des pathogènes a Gram positif ou anaerobies. Dans ces infections, la ciprofloxacine doit être administrée conjointement a d’autres antibactériens appropriés.

Infections streptococciques (y compris Streptococcus pneumoniae)

La ciprofloxacine n’est pas recommandée pour le traitement des infections streptococciques en raison d’une efficacité insuffisante.

Infections de l’appareil génital

Les orchi-épididymites et infections gynécologiques hautes peuvent être dues à des souches de Neisseria gonorrhoeae résistantes aux fluoroquinolones. La ciprofloxacine doit être administrée en association avec un autre antibiotique approprié, sauf si la présence d’une souche de Neisseria gonorrhoeae résistante à la ciprofloxacine peut être exclue. Si aucune amélioration clinique n’est obtenue après 3 jours d’antibiotique, il faut reconsidérer le choix du traitement.

Infections urinaires

La résistance d’Escherichia coli, qui est le pathogène le plus couramment impliqué dans les infections des voies urinaires, aux fluoroquinolones varie dans le monde. Les prescripteurs doivent tenir compte de la prévalence locale de la résistance d’Escherichia coli aux fluoroquinolones. La dose unique de ciprofloxacine pouvant être utilisée dans les cystites non compliquées chez les femmes non-ménopausées devrait être associée à une efficacité plus faible que le traitement de longue durée. Ceci doit être pris en compte, d’autant plus en considérant l’augmentation du taux de résistance d’Escherichia coli aux quinolones.

Infections intra-abdominales

Les données sur l’efficacité de la ciprofloxacine dans le traitement des infections post-opératoires intraabdominales sont limitées.

Diarrhée du voyageur

Le choix de la ciprofloxacine doit tenir compte des informations concernant la résistance à la ciprofloxacine parmi les pathogènes pertinents dans les pays visites.

Infections ostéoarticulaires

La ciprofloxacine doit s’utiliser en association avec d’autres antimicrobiens en fonction des résultats de la documentation microbiologique.

Maladie du charbon par inhalation

L’utilisation chez l’être humain se base sur des données de sensibilité in vitro et sur des données expérimentales animales ainsi que sur des données humaines limitées. Les médecins traitants doivent se référer aux documents de consensus nationaux et/ou internationaux concernant le traitement de la maladie du charbon.

Hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité et allergiques, y compris des réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes, peuvent se produire après une prise unique (voir rubrique 4.8) et être potentiellement létales. Si de telles réactions se produisent, la ciprofloxacine doit être arrêtée et un traitement médical approprié est requis.

Système musculo-squelettique

D’une manière générale, la ciprofloxacine ne doit pas être utilisée chez les patients présentant des antécédents de pathologie/trouble tendineux lies à un traitement par quinolone. Néanmoins, dans de très rares cas, après documentation microbiologique du micro-organisme responsable et évaluation du rapport risque/bénéfice, la ciprofloxacine peut être prescrite à ces patients pour traiter certaines infections sévères, en particulier après échec du traitement standard ou en présence d’une résistance bactérienne, lorsque les données microbiologiques justifient l’utilisation de ciprofloxacine.

Des tendinites et ruptures tendineuses (en particulier du tendon d’Achille), parfois bilatérales, peuvent se produire avec la ciprofloxacine, même dans les 48 premières heures de traitement. Une inflammation et des ruptures de tendons peuvent même se produire jusqu’à plusieurs mois après l’arrêt du traitement par ciprofloxacine.
Le risque de tendinopathie peut être augmente chez les personnes âgées ou chez les patients traites simultanément par corticostéroïdes (voir rubrique 4.8).
Au moindre signe de tendinite (p. ex. un gonflement douloureux, une inflammation), le traitement par ciprofloxacine doit être interrompu. Il faut veiller à maintenir le membre atteint au repos.

La ciprofloxacine doit être utilisée avec prudence chez les patients atteints de myasthénie, car les symptômes peuvent être exacerbés (voir rubrique 4.8).

Photosensibilité

On sait que la ciprofloxacine provoque des réactions de photosensibilité. Il faut conseiller aux patients traités par ciprofloxacine d’éviter toute exposition directe prolongée au soleil ou aux rayons UV pendant le traitement (voir rubrique 4.8).

Système nerveux central

Comme les autres quinolones, la ciprofloxacine est connue pour déclencher des crises convulsives ou abaisser le seuil épileptogène. Des cas d’état de mal épileptique ont été rapportés.
La ciprofloxacine doit s’utiliser avec prudence chez les patients atteints de troubles du SNC, prédisposés aux crises convulsives. Si des crises se produisent, la ciprofloxacine doit être arrêtée (voir rubrique 4.8).

Des réactions psychiatriques surviennent parfois déjà après la première administration de ciprofloxacine.
Dans de rares cas, la dépression ou la psychose peuvent évoluer vers des idéations/pensées suicidaires culminant dans une tentative de suicide ou un suicide accompli.
Dans de tels cas, la ciprofloxacine doit être interrompue.

Des cas de polyneuropathie (bases sur des symptômes neurologiques tels que douleur, brulure, troubles sensoriels ou faiblesse musculaire, isoles ou combines) ont été rapportes chez des patients recevant de la ciprofloxacine.
La ciprofloxacine doit être interrompue chez les patients présentant des symptômes de neuropathie, notamment douleur, brulure, picotements, engourdissement et/ou faiblesse, afin de prévenir le développement d’une atteinte irréversible (voir rubrique 4.8).

Troubles de la vue

Il convient de consulter immédiatement un ophtalmologiste en cas de baisse de l’acuité visuelle ou de tout autre problème oculaire.

Affections cardiaques

La prudence s’impose lorsqu’on utilise des fluoroquinolones, y compris la ciprofloxacine, chez des patients présentant des facteurs de risque connus pour l’allongement de l’intervalle QT, tels que, par exemple :

• un syndrome du QT long congénital ;
• l’utilisation concomitante de médicaments connus pour allonger l’intervalle QT (p. ex. anti-arythmiques des classes IA et III, antidépresseurs tricycliques, macrolides, antipsychotiques) ;
• un déséquilibre électrolytique non corrigé (p. ex. hypokaliémie, hypomagnésiémie) ;
• une maladie cardiaque (p. ex. insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde, bradycardie).

Les patients âges et les femmes peuvent être plus sensibles aux médicaments qui allongent le QTc. Des lors, la prudence est de rigueur lorsqu’on utilise des fluoroquinolones, y compris la ciprofloxacine, dans ces populations. (Voir rubrique 4.2 Patients âges, rubrique 4.5, rubrique 4.8, rubrique 4.9).

Hypoglycémie

Comme avec les autres quinolones, l’hypoglycémie a été signalée le plus souvent chez les patients diabétiques, principalement parmi la population âgée. Chez tous les patients diabétiques, une surveillance attentive de la glycémie est recommandée (voir rubrique 4.8).

Système gastro-intestinal

L’apparition d’une diarrhée sévère et persistante pendant ou après le traitement (y compris plusieurs semaines après le traitement) peut être le signe d’une colite associée aux antibiotiques (mettant en jeu le pronostic vital avec issue fatale possible) et nécessite un traitement immédiat (voir rubrique 4.8).
Dans ce cas, la ciprofloxacine doit être immédiatement arrêtée et un traitement approprie doit être instaure. Les médicaments antipéristaltiques sont contre-indiques dans cette situation.

Système rénal et urinaire

Des cas de cristallurie liée à l’utilisation de ciprofloxacine a été rapportée (voir rubrique 4.8). Les patients qui reçoivent de la ciprofloxacine doivent être bien hydratés et toute alcalinité excessive de l’urine doit être évitée.
Comme la ciprofloxacine est largement éliminée par voie rénale sous forme inchangée, un ajustement de la dose est nécessaire chez les patients présentant une altération de la fonction rénale, comme cela est décrit a la rubrique 4.2, afin d’éviter une augmentation des effets indésirables du médicament due à une accumulation de la ciprofloxacine.

Système hépatobiliaire

On a rapporté des cas de nécrose hépatique et d’insuffisance hépatique potentiellement létale avec la ciprofloxacine (voir rubrique 4.8). Il faut arrêter le traitement s’il apparait des signes et des symptômes de maladie hépatique (tels qu’anorexie, ictère, urine foncée, prurit ou abdomen sensible à la palpation).

Déficience en glucose-6-phosphate déshydrogénase

Des réactions hémolytiques ont été rapportées avec la ciprofloxacine chez des patients présentant une déficience en gluco-6-phosphate déshydrogénase. La ciprofloxacine doit être évitée chez ces patients à moins qu’on ne considère que le bénéfice potentiel l’emporte sur le risque éventuel. Dans ce cas, il faut surveiller la survenue possible d’une hémolyse.

Résistance

Pendant ou après une cure de traitement par ciprofloxacine, on peut isoler des bactéries résistantes à la ciprofloxacine, avec ou sans surinfection clinique apparente. Il peut y avoir un risque particulier de sélectionner des bactéries résistantes à la ciprofloxacine en cas de traitement de longue durée, et lorsqu’on traite des infections nosocomiales et/ou des infections dues a Staphylococcus et a des espèces Pseudomonas.

Cytochrome P450

La ciprofloxacine inhibe le CYP1A2 et peut ainsi induire une augmentation de la concentration sérique des substances administrées concomitamment et métabolisées par cette enzyme (p. ex. la théophylline, la clozapine, l’olanzapine, le ropinirole, la tizanidine, la duloxétine, l’agomélatine).

L’administration concomitante de ciprofloxacine et de tizanidine est contre-indiquée. Des lors, chez les patients qui prennent ces substances en même temps que de la ciprofloxacine, les signes cliniques d’un surdosage doivent être étroitement surveilles, et il pourra s’avérer nécessaire de déterminer les concentrations sériques (p. ex. de la théophylline) (voir rubrique 4.5).

Méthotrexate

L’utilisation concomitante de ciprofloxacine et de méthotrexate n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Interaction avec les tests de laboratoires

L’activité in vitro de la ciprofloxacine vis-à-vis de Mycobacterium tuberculosis pourrait donner des résultats faussement négatifs aux tests bactériologiques des patients traites à ce moment par ciprofloxacine.

Réactions au site d’injection

Des réactions locales au site d’injection ont été rapportées lors de l’administration intraveineuse de ciprofloxacine. Ces réactions sont plus fréquentes lorsque la durée de la perfusion est inférieure ou égale à 30 minutes.
Elles peuvent se manifester par des réactions cutanées locales disparaissant rapidement à l’issue de la perfusion. L’utilisation ultérieure d’administrations intraveineuses n’est pas contre-indiquée, à moins que les réactions se reproduisent ou s’aggravent.

Présence de NaCl

Cipronat^® 200 mg/100 ml solution pour perfusion IV contient 9 mg de sodium par ml de solution pour perfusion.
Chez les patients pour lesquels un contrôle de l’apport en sodium s’impose médicalement (en cas d’insuffisance cardiaque congestive, d’insuffisance rénale, de syndrome néphrotique, etc.), la teneur en sodium de cette solution devra être prise en compte.

Population pédiatrique

L’utilisation de ciprofloxacine chez les enfants et les adolescents doit respecter les recommandations officielles disponibles. Le traitement par ciprofloxacine ne doit être initie que par des médecins ayant l’expérience du traitement de la mucoviscidose et/ou des infections sévères chez les enfants et les adolescents.
On a montré que la ciprofloxacine induit une arthropathie au niveau des articulations porteuses des animaux immatures.

Les données de sécurité émanant d’une étude randomisée en double aveugle consacrée a l’utilisation de la ciprofloxacine chez les enfants (ciprofloxacine : n=335, âge moyen = 6,3 ans; comparateurs : n=349, âge moyen = 6,2 ans ; extrêmes = de 1 à 17 ans) ont révélé une incidence d’arthropathie suspectée d’être en rapport avec la prise du médicament (discernée à partir des signes et des symptômes cliniques lies a l’articulation) au Jour +42 de 7,2 % et 4,6 %.

Apres 1 an de suivi, l’incidence des arthropathies suspectées d’être liées a la prise du médicament était respectivement de 9,0 % et 5,7 %. L’augmentation au fil du temps des cas d’arthropathie suspectée d’être liée a la prise du médicament n’était pas statistiquement significative entre les groupes.

Le traitement ne doit être initie qu’âpres avoir soigneusement évalué le rapport bénéfice/risque, en raison d’effets indésirables lies aux articulations et/ou au tissu environnant (voir rubrique 4.8).

Infections broncho-pulmonaires en cas de mucoviscidose

Les études cliniques ont inclus des enfants et des adolescents âgés de 5 à 17 ans. On dispose d’une expérience plus limitée dans le traitement d’enfants âgés de 1 à 5 ans.

Infections urinaires compliquées et pyélonéphrite

Le traitement des infections urinaires par ciprofloxacine doit être envisage lorsque les autres traitements ne peuvent être utilises, et ce traitement doit se baser sur les résultats de la documentation microbiologique. Les études cliniques ont inclus des enfants et des adolescents âgés de 1 à 17 ans.

Autres infections sévères spécifiques

Autres infections sévères, conformément aux recommandations officielles, ou après évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque lorsque les autres traitements ne peuvent être utilisés, ou après échec du traitement conventionnel et lorsque la documentation microbiologique peut justifier une utilisation de la ciprofloxacine.

L’utilisation de la ciprofloxacine dans des infections sévères spécifiques autres que celles mentionnées ci-dessus n’a pas été évaluée dans des études cliniques et l’expérience clinique reste limitée. Par conséquent, la prudence est conseillée lorsqu’on traite des patients souffrant de ces infections.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments ou aliments

Effets des autres produits sur la ciprofloxacine

Médicaments connus pour allonger l’intervalle QT

Comme les autres fluoroquinolones, la ciprofloxacine doit s’utiliser avec prudence chez les patients recevant des médicaments connus pour allonger l’intervalle QT (p. ex. anti-arythmiques de classe IA et III, antidépresseurs tricycliques, macrolides, antipsychotiques) (voir rubrique 4.4).

Probénécide

Le probénécide influence la sécrétion rénale de la ciprofloxacine. L’administration concomitante de probénécide et de ciprofloxacine accroît la concentration sérique de la ciprofloxacine.

Effets de la ciprofloxacine sur d’autres produits

Tizanidine

La Tizanidine ne doit pas être administrée en association avec la ciprofloxacine (voir rubrique 4.3). Lors d’un essai clinique mené chez des sujets sains, une augmentation de la concentration sérique de la tizanidine (augmentation de la C_max : d’un facteur 7, valeurs : 4 à 21 ; augmentation de l’ASC : d’un facteur 10, fourchette : 6 à 24) a été observée lors de l’administration concomitante de ciprofloxacine.
L’augmentation de la concentration sérique de la tizanidine est associée à une majoration des effets hypotenseur et sédatif.

Méthotrexate

Le transport tubulaire rénal du méthotrexate peut être inhibe par l’administration concomitante de ciprofloxacine, ce qui peut aboutir à une augmentation des taux plasmatiques de méthotrexate et a un risque accru de réactions toxiques associées au méthotrexate. L’utilisation concomitante de ces deux médicaments n’est donc pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Théophylline

L’administration concomitante de ciprofloxacine et de théophylline peut induire une augmentation indésirable de la concentration de théophylline sérique. Il peut en résulter des effets indésirables dus à la théophylline qui, rarement, menacent le pronostic vital ou s’avèrent fatals. Lors d’une telle association, les concentrations sériques de théophylline devra être contrôlée et la posologie de théophylline devra être réduite si nécessaire (voir rubrique 4.4).

Autres dérivés de la xanthine

Lors de l’administration concomitante de ciprofloxacine et de caféine ou de pentoxifylline (oxpentifylline), une augmentation de la concentration sérique de ces dérives xanthiques a été rapportée.

Phénytoïne

L’administration simultanée de ciprofloxacine et de phénytoïne peut induire une augmentation ou une diminution des taux sériques de phénytoïne telles qu’il est recommandé de monitorer les concentrations.

Ciclosporine

Une élévation transitoire des concentrations sériques de créatinine a été observée en cas d’administration simultanée de ciprofloxacine et de médicaments contenant de la ciclosporine. Il est donc nécessaire de contrôler fréquemment (deux fois par semaine) les concentrations sériques de créatinine chez ces patients.

Anticoagulants oraux

L’administration simultanée de ciprofloxacine et de warfarine peut augmenter les effets anticoagulants de cette dernière. Une augmentation de l’activité de l’anticoagulant oral a été mise en évidence chez un grand nombre de patients sous antibiotiques, y compris les fluoroquinolones. Le risque peut varier selon le contexte infectieux, l’âge et l’état général du patient et il est difficile de déterminer la part des fluoroquinolones dans l’augmentation de l’INR (rapport international normalisé). Il est recommandé de contrôler fréquemment l’INR pendant et juste après l’administration simultanée de ciprofloxacine et d’un anticoagulant oral.

Duloxétine

Au cours des études cliniques, on a démontré que l’utilisation concomitante de duloxétine avec des inhibiteurs puissants de l’isoenzyme CYP450 1A2 tels que la fluvoxamine, peut donner lieu à une augmentation de l’ASC et de la C_max de la duloxétine.
Même si l’on ne dispose d’aucune donnée concernant une éventuelle interaction avec la ciprofloxacine, on peut s’attendre à des effets similaires en cas d’administration concomitante (voir rubrique 4.4).

Ropinirole

Un essai clinique a montré que l’utilisation concomitante de ropinirole et de ciprofloxacine, un inhibiteur modéré de l’isoenzyme 1A2 du CYP450, entrainait une augmentation de la C_max et de l’ASC du ropinirole de 60 % et 84 %, respectivement. Une surveillance des effets indésirables lies au ropinirole et un ajustement posologique sont recommandes pendant et juste après l’administration simultanée de ciprofloxacine (voir rubrique 4.4).

Lidocaïne

On a démontré que chez des sujets sains, l’utilisation concomitante de médicaments contenant de la lidocaïne avec de la ciprofloxacine, un inhibiteur modéré de l’isoenzyme CYP450 1A2, induit une réduction de 22 % de la clairance de la lidocaïne administrée par voie intraveineuse. Même si le traitement par lidocaïne était bien toléré, une interaction éventuelle avec la ciprofloxacine peut survenir et induire des effets indésirables en cas d’administration concomitante.

Clozapine

Apres administration concomitante de 250 mg de ciprofloxacine et de clozapine pendant 7 jours, les concentrations sériques de la clozapine et de la N-desméthylclozapine ont été augmentées respectivement de 29 % et 31 %. Une surveillance clinique et un ajustement posologique de la clozapine sont conseillés pendant et juste après l’administration simultanée de ciprofloxacine (voir rubrique 4.4).

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Les données disponibles sur l’administration de la ciprofloxacine chez la femme enceinte ne mettent en évidence aucune malformation ou toxicité fœtale/néonatale de la ciprofloxacine.

Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction. En phase prénatale et chez les jeunes animaux, des effets sur le cartilage immature ont été observés lors de l’exposition aux quinolones. La survenue d’atteintes articulaires causées par le médicament sur le cartilage de l’organisme immature humain/du fœtus ne peut donc être exclue (voir rubrique 5.3).

Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation de la ciprofloxacine pendant la grossesse.

Allaitement

La ciprofloxacine est excrétée dans le lait maternel. Etant donne le risque potentiel d’atteinte articulaire, la ciprofloxacine ne doit pas être utilisée pendant l’allaitement.

4.7 Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

En raison de ses effets neurologiques, la ciprofloxacine peut altérer le temps de réaction. L’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines peut donc être altérée.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables liés au traitement et signalés le plus fréquemment sont les nausées, les diarrhées, les vomissements, les élévations transitoires des transaminases, les éruptions cutanées et les réactions au site d’injection et de perfusion.

Les effets indésirables rapportés lors des essais cliniques et après la mise sur le marché de ciprofloxacine (traitement oral, intraveineux et traitement séquentiel) sont énumérés ci-dessous par fréquences. L’analyse des fréquences tient compte à la fois des données sur l’administration orale et intraveineuse de la ciprofloxacine.

Les effets indésirables suivants sont plus fréquents chez les patients recevant le traitement par voie intraveineuse ou pour lesquels un traitement séquentiel (IV/oral) a été institué :

Population pédiatrique

L’incidence des arthropathies mentionnée ci-dessus fait référence aux données recueillies lors des études menées chez l’adulte.
Chez l’enfant, les arthropathies sont signalées de façon fréquente (voir rubrique 4.4).

4.9 Surdosage

A la suite d’un surdosage de 12 g, des symptômes légers de toxicité ont été décrits. Une insuffisance rénale aigue a été signalée à la suite d’un surdosage aigu de 16 g.

Les symptômes du surdosage sont les suivants : étourdissements, tremblements, céphalées, fatigue, crises convulsives, hallucinations, confusion, gène abdominale, insuffisance rénale et hépatique, ainsi que cristallurie et hématurie.
Une toxicité rénale réversible a été décrite.

En plus des mesures d’urgence standards, p. ex. vidange gastrique suivie de l’administration de charbon actif, il est recommandé de surveiller la fonction rénale, notamment le pH urinaire, et, si nécessaire, d’acidifier afin d’éviter une cristallurie. Les patients doivent bénéficier d’une hydratation correcte. Les antiacides à base de calcium ou de magnésium peuvent théoriquement réduire l’absorption de la ciprofloxacine dans les cas de surdosage.

L’hémodialyse ou la dialyse péritonéale ne permettent d’éliminer la ciprofloxacine qu’en faible quantité (< 10 %).

En cas de surdosage, instaurer un traitement symptomatique. Réaliser une surveillance par ECG en raison de la possibilité d’allongement de l’intervalle QT.

5. Propriétés pharmacologiques

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : fluoroquinolones. Code ATC : J01MA02

Mécanisme d’action

La ciprofloxacine est un agent antibactérien appartenant au groupe des fluoroquinolones. Son activité bactéricide résulte de l’inhibition de la topo-isomérase de type II (ADN-gyrase) et de la topo-isomérase IV, nécessaires à la réplication, a la transcription, à la réparation et à la recombinaison de l’ADN bactérien.

Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique

L’efficacité dépend principalement du rapport entre la concentration sérique maximale (C_max) et la concentration minimale inhibitrice (CMI) de la ciprofloxacine pour le pathogène concerné et du rapport entre l’aire sous la courbe (AUC) et la CMI.

Mécanisme de résistance

La résistance in vitro peut se développer par mutations successives des sites cibles de la ciprofloxacine sur l’ADN-gyrase et sur la topo-isomerase IV. Le degré de résistance croisée entre la ciprofloxacine et les autres fluoroquinolones est variable. Les mutations uniques ne donnent pas nécessairement lieu à une résistance clinique, tandis que les mutations multiples aboutissent généralement à une résistance clinique à plusieurs, voire à toutes les substances actives de cette classe thérapeutique.

Les mécanismes de résistance par imperméabilité membranaire et/ou pompe d’efflux actif des substances peuvent avoir des effets variables sur la sensibilité bactérienne aux fluoroquinolones en fonction des propriétés physicochimiques des différentes substances actives de cette classe thérapeutique et en fonction de l’affinité des systèmes de transport pour chaque substance active.

Tous les mécanismes de résistance in vitro sont fréquemment observés dans les isolats cliniques. Les mécanismes de résistance inactivant d’autres antibiotiques, tels que ceux affectant la perméabilité membranaire (fréquents avec Pseudomonas aeruginosa) et les mécanismes d’efflux, peuvent altérer la sensibilité des bactéries a la ciprofloxacine. Une résistance plasmidique codée par les gènes qnr a été observée.

Spectre d’activité antibactérienne

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire, et ces dernières des résistantes :

• ¹ Staphylococcus spp. : les concentrations critiques définies pour la ciprofloxacine correspondent à un traitement utilisant des doses élevées
• ² Les points critiques non liée à l’espèce ont été essentiellement détermines sur la base des données PK/PD et sont indépendants des distributions des CIM d’espèces spécifiques. Ils s’appliquent uniquement aux espèces pour lesquelles aucune concentration critique propre à l’espèce n’a été définie, et non à celles pour lesquelles un test de sensibilité n’est pas recommandé.

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d’informations locales concernant la résistance, surtout pour le traitement d’infections sévères.

Si nécessaire, on recherchera un avis spécialisé lorsque l’intérêt du médicament dans certains types d’infections peut être mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistance locale.

Classification des espèces concernées en fonction de la sensibilité a la ciprofloxacine (voir rubrique 4.4 pour les streptocoques)

Espèces habituellement sensibles

Micro-organismes aérobies à Gram positif

Bacillus anthracis (1)

Micro-organismes aérobies à Gram négatif

• Aeromonas spp. ;
• Brucella spp. ;
• Citrobacter koseri ;
• Francisella tularensis ;
• Haemophilus ducreyi ;
• Haemophilus influenzae * ;
• Legionella spp. ;
• Moraxella catarrhalis* ;
• Neisseria meningitidis ;
• Pasteurella spp. ;
• Salmonella spp.* ;
• Shigella spp.* ;
• Vibrio spp. ;
• Yersinia pestis.

Micro-organismes anaérobies

Mobiluncus

Autres micro-organismes

• Chlamydia trachomatis *** ;
• Chlamydia pneumoniae *** ;
• Mycoplasma hominis *** ;
• Mycoplasma pneumoniae ***

Espèces pour lesquelles la résistance peut constituer un problême

Micro-organismes aérobies à Gram positif

• Enterococcus faecalis ***
• Staphylococcus spp.* ⁽²⁾.

Micro-organismes aérobies à Gram négatif

• Acinetobacter baumannii+ ;
• Burkholderia cepacia+* ;
• Campylobacter spp.*/** ;
• Citrobacter freundii* ;
• Enterobacter aerogenes ;
• Enterobacter cloacae* ;
• Escherichia coli* ;
• Klebsiella oxytoca ;
• Klebsiella pneumoniae* ;
• Morganella morganii* ;
• Neisseria gonorrhoeae* ;
• Proteus mirabilis* ;
• Proteus vulgaris* ;
• Providencia spp. ;
• Pseudomonas aeruginosa* ;
• Pseudomonas fluorescens ;
• Serratia marcescens*

Micro-organismes anaérobies

• Peptostreptococcus spp. ;
• Propionibacterium acnes.

Espèces intrinsèquement résistantes

Micro-organismes aérobies à Gram positif

• Actinomyces ;
• Enteroccus faecium
• Listeria monocytogenes.

Micro-organismes aérobies à Gram négatif

Stenotrophomonas maltophilia.

Micro-organismes anaérobies

A l’exception de ceux énumérés ci-dessus.

Autres micro-organismes

• Mycoplasma genitalium. ;
• Ureaplasma urealyticum.

• * L’efficacité clinique a été démontrée pour les isolats sensibles dans les indications cliniques approuvées
• ** Taux de résistance ≥ 50 % dans un ou plusieurs pays de l’UE
• *** Sensibilité intermédiaire naturelle en l’absence de mécanisme acquis de résistance
• (1) Des études ont été menées chez l’animal sur des infections expérimentales effectuées par inhalation de spores de Bacillus anthracis ; ces études montrent que l’antibiothérapie instaurée précocement après l’exposition permet d’éviter la survenue de la maladie si le traitement est poursuivi jusqu’à ce que le nombre de spores persistantes dans l’organisme tombe au-dessous de la dose infectante. L’utilisation recommandée chez l’homme est principalement basée sur les données de sensibilité in vitro et sur les données expérimentales chez l’animal, de même que sur des données limitées chez l’homme. Une durée de deux mois d’un traitement par ciprofloxacine administrée par voie orale a la posologie de 500 mg deux fois par jour chez l’adulte, est considérée comme efficace pour prévenir la maladie du charbon chez l’homme. Le médecin traitant doit se référer aux documents de consensus nationaux et/ou internationaux concernant le traitement de la maladie du charbon
• (2) Les souches de S. aureus résistantes à la méthicilline expriment très fréquemment une co-résistance aux fluoroquinolones. La fréquence de résistance à la méthicilline est de 20 à 50 % environ de l’ensemble des staphylocoques et est habituellement plus élevée dans les isolats nosocomiaux.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Suite à une perfusion intraveineuse de ciprofloxacine, la concentration sérique maximale moyenne est atteinte à la fin de la perfusion. La pharmacocinétique de la ciprofloxacine est linéaire jusqu’à une dose de 400 mg administrée par voie intraveineuse.
La comparaison des paramètres pharmacocinétiques résultant d’un traitement intraveineux administré en deux fois par jour et trois fois par jour, n’a fait apparaître aucun signe d’accumulation de la ciprofloxacine et de ses métabolites.
Une injection de 200 mg de ciprofloxacine en perfusion intraveineuse sur 60 minutes toutes les 12 heures ou une prise de 250 mg de ciprofloxacine par voie orale toutes les 12 heures, permettent d’obtenir une aire sous la courbe (AUC) de la concentration sérique en fonction du temps équivalente.

Une perfusion intraveineuse sur 60 minutes de 400 mg de ciprofloxacine toutes les 12 heures et une dose orale de 500 mg toutes les 12 heures sont bioéquivalentes en termes d’AUC.
La C_max obtenue avec 400 mg administrés en perfusion intraveineuse sur 60 minutes toutes les 12 heures a été similaire à celle observée pour une dose orale de 750 mg.
Une perfusion sur 60 minutes de 400 mg de ciprofloxacine toutes les 8 heures et une dose orale de 750 mg toutes les 12 heures sont équivalentes en termes d’AUC.

Distribution

La liaison de la ciprofloxacine aux protéines est faible (20-30 %). La ciprofloxacine est largement présente dans le plasma sous forme non ionisée et présente un volume de distribution important à l’équilibre, de 2-3 l/kg de poids corporel.
Les concentrations de la ciprofloxacine sont élevées dans de nombreux tissus, comme les poumons (liquide épithélial, macrophages alvéolaires, tissu de biopsie), les sinus et les lésions inflammatoires (liquide des vésicules dues aux cantharides) ou l’appareil urogénital (urine, prostate, endomètre) ou les concentrations totales dépassent celles atteintes dans le plasma.

Biotransformation

Quatre métabolites ont été détectés à de faibles concentrations, à savoir : déséthylèneciprofloxacine (M 1), sulfociprofloxacine (M 2), oxociprofloxacine (M 3) et formylciprofloxacine (M 4). Ces métabolites présentent une activité antimicrobienne in vitro, mais moindre que celle observée avec la molécule mère. La ciprofloxacine est un inhibiteur modéré des isoenzymes 1A2 du CYP450.

Élimination

La ciprofloxacine est largement excrétée sous forme inchangée, à la fois par voie rénale et, dans une moindre mesure, par voie fécale. La demi-vie d’élimination sérique chez les sujets à fonction rénale normale est d’environ 4 à 7 heures.

La clairance rénale est comprise entre 180 et 300 ml/kg/h et la clairance corporelle totale entre 480 et 600 ml/kg/h. La ciprofloxacine est éliminée par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire.

En cas d’insuffisance rénale sévère, la demi-vie de la ciprofloxacine est augmentée jusqu’à 12 h. La clairance non rénale de la ciprofloxacine est principalement due à une sécrétion intestinale et au métabolisme. 1% de la dose est excrétée par voie biliaire. Les concentrations de ciprofloxacine dans la bile sont élevées.

Population pédiatrique

Les données pharmacocinétiques chez la population pédiatrique sont limitées. Une étude menée chez l’enfant a montré que la C_max et l’ASC étaient indépendantes de l’âge (au-delà de l’âge d’un an).
Aucune augmentation significative de la C_max et de l’ASC n’a été observée après des administrations répétées (10 mg/kg trois fois par jour).

Chez 10 enfants atteints de septicémie sévère et âgés de moins de 1 an, la C_max était de 6,1 mg/l (intervalle : 4,6-8,3 mg/l) après une perfusion intraveineuse de 1 heure à la dose de 10 mg/kg ; elle était de 7,2 mg/l (intervalle : intervalle : 4,7-11,8 mg/l) chez les enfants âgés de 1 à 5 ans.
Les valeurs de l’ASC étaient respectivement de 17,4 mg*h/L (intervalle : 11,8-32,0 mg*h/L) et de 16,5 mg*h/L (intervalle : 11,0-23,8 mg*h/L) dans ces mêmes groupes d’âge.

Ces valeurs sont comprises dans le même intervalle que celui rapporte chez l’adulte aux doses thérapeutiques. D’après l’analyse des paramètres pharmacocinétiques de patients pédiatriques atteints

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en dose unique, en administration répétée, de cancérogenèse ou des fonctions de reproduction n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
Comme certaines autres quinolones, la ciprofloxacine est phototoxique chez l’animal à des niveaux d’exposition pertinents pour la pratique clinique.

Les données de photomutagénèse/photocancérogénèse montrent de faibles effets photomutagènes ou phototumorigènes de la ciprofloxacine lors des études in vitro et au cours des expériences chez l’animal. Ces effets sont comparables à ceux des autres inhibiteurs de la gyrase.

Tolérance articulaire

Comme les autres inhibiteurs de la gyrase, la ciprofloxacine peut provoquer des lésions au niveau des articulations porteuses chez l’animal immature.
L’étendu des lésions au niveau des cartilages varie en fonction de l’âge, de l’espèce et de la dose ; les lésions peuvent être réduites en évitant des charges au niveau des articulations.

Des études chez l’animal mature (rat, chien) n’ont pas révélé de lésions au niveau des cartilages. Une étude chez de jeunes chiens Beagle a provoqué de sévères modifications articulaires après deux semaines de traitement aux doses thérapeutiques; ces effets persistaient après 5 mois.

6. Données pharmaceutiques

6.1. Liste des excipients

• Acide lactique (90%) ;
• Chlorure de sodium ;
• Acide chlorhydrique 1 N ;
• Eau pour préparation injectable.

6.2. Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la section 6.6.

La solution pour perfusion doit systématiquement être administrée séparément, sauf si la compatibilité avec des médicaments/solutions pour perfusion a été établie. Les signes visuels d’une incompatibilité sont par exemple une précipitation, la présence d’un trouble, un changement de coloration.

L’incompatibilité apparaît avec toutes les solutions pour perfusion/médicaments qui sont physiquement ou chimiquement instables au pH de la solution (par exemple les pénicillines, les solutions d’héparine), spécifiquement lors de mélange avec des solutions ajustées à pH alcalin (pH de la solution pour perfusion de ciprofloxacine : 3,9-4,5).

6.3. Stabilité et conditions de conservation

3 ans.

• Conserver le médicament à une température ne dépassant pas 30°C, dans l’emballage d’origine, à l’abri de l’humidité ;
• Tenir hors de la portée et de la vue des enfants ;
• N’utilisez jamais ce médicament si la date de péremption imprimée sur l’emballage (Exp.) est dépassée.
  La date fait référence au dernier jour du mois.

D’un point de vue microbiologique, même si la méthode d’ouverture et de mélange à d’autres médicaments prévient tout risque de contamination, le produit doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les conditions et le temps de stockage en cours d’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation

• A conserver dans l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière ;
• Ne pas mettre au réfrigérateur, ne pas congeler.

6.5. Nature et contenu de l’emballage extérieur

Cipronat^® 200 mg/100 ml solution pour perfusion IV se présente sous forme d’un flacon en verre transparent contenant 100 ml de solution aqueuse stérile pour perfusion I.V, correspondant à 200 mg de ciprofloxacine.
Le flacon est scellé à l’aide d’un bouchon en plastique avec une capsule en aluminium.

Emballage secondaire : Boîte en carton avec une notice interne en papier blanc.
Les mentions suivantes doivent être inscrites sur le conditionnement secondaire du produit :

• Le nom de marque ;
• Les principes actifs inscrits qualitativement et quantitativement par unité de dose ;
• Le numéro de référence pour une identification de la fabrication ;
• Date de fabrication ;
• La date de péremption ;
• La voie d’administration ;
• Les précautions de conservation ;
• La forme pharmaceutique.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

La solution pour perfusion de ciprofloxacine est compatible avec la solution de Ringer, la solution Ringer lactate, les solutions de glucose à 5% et 10%, les solutions de fructose à 5% et 10%.
Lorsqu’une solution pour perfusion de ciprofloxacine est mélangée à une solution pour perfusion compatible, la solution doit être administrée rapidement après le mélange pour des raisons de contamination microbienne et de sensibilité à la lumière.
La solution pour perfusion étant sensible à la lumière, les flacons devront être sortis de leur boîte juste avant utilisation.

A la lumière du jour, l’entière efficacité de la solution est garantie pour une période de 3 jours.
A usage unique. Tout résidu de solution inutilisé doit être jeté.

7 – Inscription à une liste des substances vénéneuses

Liste I: uniquement sur ordonnance.
A respecter les doses prescrites.

8 – FABRIQUANTS

Pharmathen S.A. 153 51 Pallini-Attiki,Grèce

9 – TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Dafra Pharma GmbH
Mühlenberg 7, 4052 Bâle, Suisse.

10 – DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Octobre 2017.

Dernière mise à jour de cette page

21/10/2019.