Cholestrom^®

1. Dénomination du médicament

• Cholestrom^® 10 ;
• Cholestrom^® 20.

2. Composition qualitative et quantitative

Substance active : chaque comprimé pelliculé contient 10 mg / 20 mg d’atorvastatine.

Excipient à effet notoire : lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. Forme pharmaceutique et présentation

Comprimés pelliculés blancs, ovales et biconvexes.

4. Données cliniques

4.1 Indications thérapeutiques

Hypercholestérolémie

Cholestrom^® est indiqué comme traitement adjuvant à un régime alimentaire adapté pour diminuer un taux élevé de cholestérol total (total-C), de LDL-cholestérol (LDL-C), d’apolipoprotéine B et de triglycérides chez les adultes, adolescents et enfants de 10 ans ou plus présentant une hypercholestérolémie primaire, incluant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote ou une hyperlipidémie mixte (correspondant aux types IIa et IIb de la classification de Fredrickson), lorsque la réponse au régime alimentaire et aux autres mesures non pharmacologiques est inadéquate.

Cholestrom^® est également indiqué pour diminuer les taux de total-C et de LDL-C chez les adultes atteints d’une hypercholestérolémie familiale homozygote en complément d’autres traitements hypolipémies (notamment une aphérèse des LDL) ou lorsque de tels traitements ne sont pas disponibles.

Prévention des maladies cardiovasculaires

Cholestrom^® est indiqué pour la prévention des évènements cardiovasculaires chez les patients estimés à risque élevé de développer un premier évènement cardiovasculaire (voir rubrique 5.1), en complément de la correction des autres facteurs de risques.

4.2. Posologie et mode d’administration

Posologie

Avant de commencer un traitement par Cholestrom^®, le patient doit suivre un régime alimentaire hypocholestérolémiant standard, et il doit poursuivre ce régime pendant le traitement par Cholestrom^®.
La posologie doit être adaptée individuellement en fonction des taux initiaux de LDL-C, des objectifs thérapeutiques et de la réponse au traitement du patient.
La posologie initiale usuelle est de 10 mg une fois par jour.
Les ajustements de dose doivent avoir lieu à intervalles d’au moins 4 semaines. La dose maximale est de 80 mg une fois par jour.

Hypercholestérolémie primaire et hyperlipidémie combinée (mixte)

Une dose de 10 mg d’atorvastatine en une seule prise est suffisante chez la majorité des patients. Un effet thérapeutique se manifeste après deux semaines de traitement, l’effet maximum étant généralement atteint après 4 semaines de traitement. L’effet se maintient en cas de traitement prolongé.

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote

Le traitement par Cholestrom^® doit débuter à une posologie de 10 mg par jour. La dose sera ensuite adaptée individuellement toutes les quatre semaines jusqu’à 40 mg par jour. Ensuite, la posologie peut être augmentée jusqu’à 80 mg par jour au maximum. Un chélateur des acides biliaires peut être également prescrit en association avec une posologie de 40 mg de Cholestrom^® une fois par jour.

Hypercholestérolémie familiale homozygote

On ne dispose que de données limitées (voir rubrique 5.1). Chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote, la posologie d’atorvastatine est de 10 à 80 mg par jour (voir rubrique 5.1). Chez ces patients, l’atorvastatine doit être administrée en complément aux autres traitements hypolipémies (notamment l’aphérèse des LDL) ou si de tels traitements ne sont pas disponibles.

Prévention des maladies cardiovasculaires

Dans les études de prévention primaire, la posologie utilisée était de 10 mg/jour. Une posologie plus élevée peut être nécessaire pour atteindre les objectifs cible du (LDL-) cholestérol conformes aux directives actuelles.

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

Cholestrom^® doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.4 et 5.2). Cholestrom^® est contre-indiqué chez les patients présentant une hépatopathie évolutive (voir rubrique 4.3).

Personnes âgées

Aux doses recommandées, l’efficacité et la sécurité chez les patients de plus de 70 ans sont similaires à celles observées au sein de la population générale.

Population pédiatrique

Hypercholestérolémie

L’utilisation pédiatrique doit uniquement être mise en œuvre par des médecins expérimentés dans le traitement de l’hyperlipidémie pédiatrique et les patients doivent être suivis régulièrement pour évaluer les progrès.

Pour les patients de 10 ans et plus avec une hypercholestérolémie familiale hétérozygote, la dose initiale recommandée d’atorvastatine est de 10 mg par jour (voir rubrique 5.1).
La dose peut être augmentée jusqu’à 80 mg par jour en fonction de la réponse et de la tolérance.

Les doses doivent être individualisées en fonction de l’objectif thérapeutique recommande. Des ajustements doivent être faits à intervalles de 4 semaines ou plus. L’augmentation de la dose jusqu’à 80 mg par jour est étayée par des données d’études chez les adultes et par des données cliniques limitées chez les enfants atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Il n’existe que des données limitées d’efficacité et de sécurité, dérivées d’études en ouvert, chez les enfants de 6 à 10 ans atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote (voir rubrique 5.1).
L’atorvastatine n’est pas indiquée dans le traitement de patients âgés de moins de 10 ans. Les données actuellement disponibles sont décrites dans les rubriques 4.8, 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation posologique ne peut être faite.
D’autres formes/dosages pharmaceutiques peuvent mieux convenir pour cette population.

Mode d’administration

Cholestrom^® est destiné à la voie orale
Chaque dose quotidienne de Cholestrom^® est administrée en une seule prise. Les comprimés peuvent être administrés à tout moment de la journée, avec ou sans nourriture.

4.3. Contre-indications

Cholestrom^® est contre-indiqué chez les patients :

• présentant une hypersensibilité à l’un des composants du produit, mentionné à la rubrique 6.1. ;
• avec une myopathie ;
• avec une affection hépatique active ou des élévations persistantes inexpliquées des transaminases sériques dépassant 3 fois la limite supérieure de la normale ;
• durant la grossesse ou l’allaitement et chez les femmes en âge de procréer qui n’utilisent pas de méthode contraceptive fiable.

4.4 Mise en garde et précautions particulières d’emploi

Effets hépatiques

Des examens de la fonction hépatique doivent être pratiqués avant le début du traitement puis régulièrement après l’instauration de celui-ci. Les patients qui développeraient des signes ou des symptômes évocateurs d’une altération hépatique doivent également subir ces examens de la fonction hépatique.
En cas d’élévation des taux sériques de transaminases, une surveillance s’impose jusqu’à résolution de l’anomalie/des anomalies.
En cas d’élévation persistante des transaminases au-delà de 3 fois la limite supérieure de la normale 5SN), il est recommandé de réduire la posologie ou d’interrompre l’administration de Cholestrom^®.

Cholestrom^® doit être utilisé avec prudence chez les patients consommant des quantités importantes d’alcool et/ou présentant des antécédents d’affection hépatique.

Prévention des AVC par diminution agressive des taux de cholestérol (Etude SPARCL)

Dans une analyse à posteriori réalisée dans des sous-groupes de patients ayant fait un AVC ou un accident ischémique transitoire (AIT) récent mais ne présentant pas d’insuffisance coronarienne, une fréquence plus élevée d’AVC hémorragique a été observée chez les patients traités par 80 mg d’atorvastatine par rapport aux patients sous placebo. Ce risque élevé est particulièrement observé chez des patients ayant déjà fait un AVC hémorragique ou un infarctus lacunaire a l’inclusion de l’étude.

Chez les patients ayant un antécédent d’AVC hémorragique ou d’infarctus lacunaire, la balance bénéfice/risque de l’atorvastatine 80 mg est incertaine.
De ce fait, le risque potentiel de survenue d’AVC hémorragique devra être soigneusement évalué avant toute initiation de traitement (Voir rubrique 5.1).

Myopathies nécrosantes à médiation auto-immune (IMNM)

De très rares cas de myopathies nécrosantes à médiation auto-immune (IMNM) ont été signalés pendant ou après le traitement par certaines statines. La myopathie nécrosante à médiation auto-immune (IMNM) est caractérisée cliniquement par une faiblesse musculaire proximale et une élévation de la créatine kinase sérique, qui persistent malgré l’arrêt du traitement par la statine.

Effets sur les muscles squelettiques

L’atorvastatine, comme les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, peut, quoique rarement, avoir un effet sur les muscles striés squelettiques et provoquer de la myalgie, de la myosite et de la myopathie. Ces troubles peuvent évoluer vers la rhabdomyolyse, une maladie pouvant menacer le pronostic vital et caractérisée par une augmentation marquée des taux de CPK (> 10 fois la limite supérieure de la normale) ainsi qu’une myoglobinémie et une myoglobinurie pouvant déboucher sur l’insuffisance rénale.

Avant le traitement

L’atorvastatine doit être prescrite avec prudence chez les patients qui présentent des facteurs prédisposant à la rhabdomyolyse. Le taux de créatine phosphokinase (CPK) sera mesuré avant l’instauration d’un traitement par statine dans les cas suivants :

• insuffisance rénale ;
• hypothyroïdie ;
• antécédents personnels ou familiaux de troubles musculaires héréditaires ;
• antécédents de toxicité musculaire avec une statine ou un fibrate ;
• antécédents d’hépatopathie et/ou cas de consommation excessive d’alcool ;
• chez les sujets âgés (> 70 ans), la nécessité d’effectuer ces mesures sera évaluée en fonction de la présence d’autres facteurs prédisposant de rhabdomyolyse.

Dans de tels cas, les risques du traitement seront évalués en regard des bénéfices potentiels et une surveillance clinique est recommandée.
Si les taux de CPK sont significativement élevés (> 5 fois la limite supérieure de la normale) avant d’entamer le traitement, celui-ci ne sera pas instauré.

Mesure de la créatine phosphokinase

La créatine phosphokinase (CPK) ne sera pas mesurée suite à un effort physique intense ou en présence de toute autre cause plausible d’élévation de la CPK, car ces facteurs rendent l’interprétation des valeurs difficile.
Si les niveaux de CPK sont significativement élevés (> 5 fois la limite supérieure de la normale) avant d’entamer le traitement, ils devront être remesurés 5 à 7 jours plus tard en vue de confirmer les résultats.

Durant le traitement

Il convient de demander aux patients de signaler sans retard toute douleur, crampe ou faiblesse musculaire, surtout si elles sont accompagnées de malaises ou de fièvre. Si ces symptômes surviennent au cours d’un traitement par atorvastatine, les taux de CPK du patient seront mesurés.
Si ces taux sont significativement élevés (> 5 fois la limite supérieure de la normale), le traitement sera interrompu.

Si les symptômes musculaires sont sévères et entraînent une gêne quotidienne, l’interruption du traitement devra être envisagée même si l’élévation de la CPK est égale ou inférieure à 5 fois la limite supérieure de la normale.

Si les symptômes disparaissent et que la CPK redevient normale, la réinstauration du traitement d’atorvastatine ou l’instauration d’un traitement alternatif pourra être envisagée à la dose la plus faible et sous surveillance stricte.
L’atorvastatine doit être interrompue en cas d’élévation cliniquement significative de la CPK (> 10 fois la limite supérieure de la normale), ou si une rhabdomyolyse est suspectée ou diagnostiquée.

Le risque de rhabdomyolyse augmente si l’atorvastatine est administrée en même temps que certains médicaments qui peuvent augmenter la concentration plasmatique de l’atorvastatine tels que les inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou les transporteurs protéiques (ciclosporine, télithromycine, clarithromycine, délavirdine, stiripentol, kétoconazole, voriconazole, itraconazole, posaconazole et les inhibiteurs de protéase du VIH incluant ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc.).

Le risque de myopathie peut être également augmenté en association avec le gemfibrozil et les autres fibrates, le bocéprévir, l’érythromycine, la niacine, l’ézétimibe, le telaprévir ou l’association tipranavir/ritonavir.

Des alternatives thérapeutiques ne présentant pas ces interactions devront être envisagées dans la mesure du possible.

Dans le cas où l’association de ces médicaments est nécessaire, le bénéfice/risque du traitement concomitant doit être soigneusement évalué. Une dose maximale plus faible est recommandée chez les patients recevant des médicaments pouvant augmenter les concentrations plasmatiques d’atorvastatine (voir rubrique 4.5).

L’atorvastatine ne doit pas être administrée de façon concomitante avec les formulations systémiques d’acide fusidique ou dans les 7 jours suivant l’arrêt du traitement par l’acide fusidique.
Chez les patients pour lesquels l’utilisation d’acide fusidique systémique est considérée comme essentielle, le traitement par la statine doit être interrompu pendant toute la durée du traitement par l’acide fusidique.

Des cas de rhabdomyolyse (certains fatals) ont été signalés chez des patients recevant de l’acide fusidique et une statine en association (voir rubrique 4.5)
Le patient doit être prévenu qu’il doit consulter immédiatement un médecin s’il constate tout symptôme de type faiblesse musculaire, endolorissement ou douleur musculaire.

Le traitement par la statine peut être réintroduit sept jours après la dernière dose d’acide fusidique. Dans des circonstances exceptionnelles au cours desquelles l’administration prolongée d’acide fusidique est nécessaire, pour le traitement d’infections sévères, par exemple, l’administration concomitante de Cholestrom^® et d’acide fusidique ne doit être envisagée qu’au cas par cas et faire l’objet d’une surveillance médicale étroite.

Population pédiatrique

Aucun effet cliniquement significatif sur la croissance et la maturité sexuelle n’a été observé lors d’une étude d’une durée de 3 ans basée sur l’évaluation de la maturité et du développement globaux, sur l’évaluation du stade de Tanner et sur les mesures de la taille et du poids (voir rubrique 4.8).

Pneumopathie interstitielle

Des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle ont été rapportés lors de la prise de certaines statines, en particulier en cas de traitement à long terme (voir rubrique 4.8). Les symptômes se caractérisent par une dyspnée, une toux non productive et une altération de l’état de sante général (fatigue, perte de poids et fièvre).
En cas de suspicion d’une pneumopathie interstitielle chez un patient, le traitement par la statine doit être interrompu.

Diabète sucré

Certaines données suggèrent que les statines en tant que classe augmentent la glycémie et, chez certains patients présentant un risque élevé de développer un diabète dans le futur, elles peuvent induire un niveau d’hyperglycémie pour lequel les soins formels du diabète sont appropriés.
Cependant, ce risque est compense par la réduction des risques cardio-vasculaires avec les statines et ne peut donc pas être une raison de l’arrêt du traitement par les statines.
Les patients à risque (glycémie à jeun de 5,6 à 6,9 mmol/l, IMC > 30 kg/m2, triglycérides élevés, hypertension) doivent être surveillés à la fois sur le plan clinique et biochimique selon les directives en vigueur.

Excipients

Cholestrom^® contient du lactose.
Les patients présentant les troubles héréditaires rares que sont l’intolérance au galactose, le déficit en lactase de Lapp et le syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Effet de certains médicaments sur la concentration plasmatique de l’atorvastatine

L’atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4), et elle est également un substrat des transporteurs protéiques tels que le transporteur hépatocytaire OATP1B1.
L’administration concomitante de médicaments inhibiteurs du CYP3A4 ou des transporteurs protéiques peut augmenter les concentrations plasmatiques d’atorvastatine et augmenter le risque de myopathie. Le risque peut aussi être augmenté lors de l’administration concomitante d’atorvastatine avec d’autres médicaments pouvant induire des myopathies, tels que les fibrates et l’ézétimibe (voir rubrique 4.4).

Inhibiteurs du CYP3A4

Les concentrations plasmatiques d’atorvastatine sont augmentées de façon importante lors de l’association avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (voir Tableau 1 et les informations spécifiques ci-dessous).

L’association d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que ciclosporine, télithromycine, clarithromycine, délavirdine, stiripentol, kétoconazole, voriconazole, itraconazole, posaconazole, et les inhibiteurs de protéase du VIH incluant ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc.) doit être évitée dans la mesure du possible.

Dans les cas où l’association de ces médicaments s’avère nécessaire, une dose initiale plus faible et une dose maximale plus faible d’atorvastatine doivent être envisagées et une surveillance clinique étroite du patient est recommandée (voir Tableau 1).

Les inhibiteurs modérés du CYP3A4 (tels que érythromycine, diltiazem, vérapamil et le fluconazole) peuvent augmenter les concentrations plasmatiques d’atorvastatine (voir Tableau 1).
Une majoration du risque de myopathie a été observée lors de l’administration concomitante d’érythromycine et de statines.

Aucune étude d’interaction évaluant les effets de l’amiodarone ou du vérapamil sur l’atorvastatine n’a été réalisée. L’amiodarone et le vérapamil étant tous deux connus pour inhiber l’activité du CYP3A4, leur association avec l’atorvastatine peut entrainer une augmentation de l’exposition à l’atorvastatine.
C’est pourquoi une dose maximale plus faible d’atorvastatine doit être prescrite et une surveillance clinique adéquate du patient doit être mise en place lors de l’administration concomitante avec un inhibiteur modéré du CYP3A4. Une surveillance clinique appropriée est recommandée après l’initiation du traitement ou après une adaptation posologique de l’inhibiteur du CYP 3A4.

Inducteurs du CYP3A4

L’administration concomitante d’atorvastatine avec un inducteur du cytochrome P450 3A (tels que l’éfavirenz, la rifampicine ou le millepertuis) peut entrainer des diminutions variables de la concentration plasmatique d’atorvastatine.
En raison du double mécanisme d’interaction de la rifampicine (induction du cytochrome P450 3A et inhibition du transporteur hépatocytaire OATP1B1), l’administration simultanée d’atorvastatine et de rifampicine est conseillée, car une administration séparée dans le temps de l’atorvastatine de celle de la rifampicine a été associée à une diminution significative des concentrations plasmatiques d’atorvastatine.
L’effet de la rifampicine sur les concentrations hépatocytaires d’atorvastatine est toutefois inconnu. Si l’association s’avère nécessaire, l’efficacité du traitement doit être particulièrement surveillée.

Inhibiteurs des protéines de transport

Les inhibiteurs des protéines de transport (tels que la ciclosporine) peuvent augmenter l’exposition systémique à l’atorvastatine (voir Tableau 1). L’effet de l’inhibition des transporteurs hépatocytaires sur les concentrations hépatocytaires d’atorvastatine est inconnu. Si l’association s’avère nécessaire, la dose doit être diminuée et l’efficacité du traitement doit être surveillée (voir Tableau 1).

Gemfibrozil /dérivés de l’acide fibrique

Un traitement par les fibrates seuls est parfois associé à des évènements musculaires, tels que les rhabdomyolyses. Le risque de survenue de ces évènements peut être augmenté en cas d’utilisation concomitante d’un dérivé de l’acide fibrique et d’atorvastatine.
Si l’association s’avère nécessaire, une dose d’atorvastatine plus faible pour atteindre l’objectif thérapeutique doit être utilisée et le patient doit faire l’objet d’un suivi approprié (voir rubrique 4.4).

Colestipol

L’association de Cholestrom^® et de colestipol entraine une diminution des concentrations plasmatiques d’atorvastatine et de ses métabolites actifs (rapport des concentrations d’atorvastatine: 0,74). Les effets hypolipémies sont cependant plus importants lorsque Cholestrom^® et le colestipol sont administrés simultanément par rapport à une administration séparée.

Acide fusidique

Le risque de myopathie, dont la rhabdomyolyse, peut être augmenté par l’administration concomitante d’acide fusidique systémique et de statines. Le mécanisme de cette interaction (qu’il soit pharmacodynamique, pharmacocinétique ou les deux) est encore inconnu. Des rhabdomyolyses (certaines fatales) ont été signalées chez les patients recevant une telle association.
Si un traitement systémique par l’acide fusidique est nécessaire, le traitement par l’atorvastatine doit être interrompu pendant toute la durée du traitement par l’acide fusidique (voir rubrique 4.4).

Colchicine

Bien qu’aucune étude d’interaction entre l’atorvastatine et la colchicine n’ait été réalisée, des cas de myopathie ont été rapportés lors de l’administration concomitante d’atorvastatine et de colchicine. La prudence est donc nécessaire lorsque l’atorvastatine est prescrite en même temps que la colchicine.

Effet de l’atorvastatine sur les médicaments administres en association

Digoxine

A l’état d’équilibre, les concentrations plasmatiques de digoxine sont légèrement augmentées lors de l’administration concomitante de doses répétées de digoxine et de 10 mg d’atorvastatine. Les patients traités par digoxine doivent être surveillés de façon adéquate.

Contraceptifs oraux

L’administration concomitante de Cholestrom^® et d’un contraceptif oral a entrainé une augmentation des concentrations plasmatiques de la noréthindrone et de l’éthinylestradiol.

Warfarine

Dans une étude clinique conduite chez des patients recevant un traitement chronique de warfarine, l’administration concomitante de 80 mg par jour d’atorvastatine et de warfarine a induit une légère diminution d’environ 1,7 secondes du temps de prothrombine au cours des 4 premiers jours du traitement, ce temps se normalisant dans les 15 premiers jours du traitement par atorvastatine.
Bien que seulement de très rares cas d’interactions anticoagulantes cliniquement significatives aient été rapportés, le temps de prothrombine doit être déterminé avant de débuter le traitement par atorvastatine chez les patients recevant des anticoagulants dérives de la coumarine, puis au début du traitement a une fréquence suffisante pour s’assurer qu’aucune modification significative du temps de prothrombine n’apparait.

Dès que la stabilité du temps de prothrombine est atteinte, le temps de prothrombine pourra être suivi à la fréquence habituellement pratiquée chez les patients traités par anticoagulants dérives de la coumarine.
Si la dose d’atorvastatine est modifiée ou le traitement interrompu, la même procédure doit être répétée.

Le traitement par atorvastatine n’a pas été associe a des saignements ou des modifications du temps de prothrombine chez les patients ne recevant pas d’anticoagulants.

Population pédiatrique

Les études d’interactions médicamenteuses n’ont été réalisées que chez l’adulte.

L’importance des interactions dans la population pédiatrique n’est pas connue. Les interactions mentionnées ci-dessus chez l’adulte et les précautions d’emploi de la rubrique 4.4 doivent être prises en compte pour la population pédiatrique.

• * Les données mentionnées sous la forme « x-fois » représentent un rapport simple entre l’administration concomitante des deux médicaments et l’administration d’atorvastatine seule (c.-à-d. 1 fois = pas de modification).
  Les données mentionnées en « % » représentent une différence en % par rapport à l’administration d’atorvastatine seule (c.-à-d. 0 % = pas de modification).
• ** Voir rubriques 4.4 et 4.5 pour la signification clinique.
• *** Activité totale en équivalent atorvastatine.
• **** Contient une ou plusieurs substances inhibant le CYP3A4 et pouvant augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par le CYP3A4. La prise d’un verre de 240 ml de jus de pamplemousse a également induit une diminution de 20,4 % de l’ASC du métabolite actif ortho-hydroxy. La prise de quantités importantes de jus de pamplemousse (plus d’1,2 l par jour pendant 5 jours) a induit une augmentation de 2,5 fois de l’ASC et de l’ASC des substances actives (atorvastatine et métabolites).
• Une augmentation est indiquée par le symbole « ↑ », une diminution par le symbole « ↓ ».
• DU = dose unitaire.

• * Les données mentionnées sous la forme « x-fois » représentent la différence en % par rapport à l’administration d’atorvastatine seule (c.-à-d. 0 % = pas de modification).
• ** L’administration concomitante de doses répétées d’atorvastatine et de Phénazone n’a induit que peu ou pas d’effets détectables sur la clairance de la Phénazone.
• Une augmentation est indiquée par le symbole « ↑ », une diminution par le symbole « ↓ ».
• DU = dose unitaire.

4.6 Utilisation pendant la grossesse et l’allaitement

Femmes en âge d’avoir des enfants

Les femmes en âge d’avoir des enfants doivent utiliser des mesures contraceptives fiables pendant le traitement (voir rubrique 4.3).

Grossesse

Cholestrom^® est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3). La sécurité d’emploi de l’atorvastatine n’a pas été établie chez la femme enceinte. Aucun essai clinique contrôle n’a été réalisé chez des femmes enceintes traitées par atorvastatine.
Suite à une exposition intra-utérine à des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, des anomalies congénitales ont rarement été rapportées.

Les études chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Un traitement de la mère par l’atorvastatine peut réduire le taux fœtal du mévalonate, qui est un précurseur de la biosynthèse du cholestérol.
L’athérosclérose est un processus chronique, et l’interruption d’un médicament hypolipémiant pendant une grossesse devrait généralement avoir peu d’effet sur le risque à long terme associe à une hypercholestérolémie primaire

Pour ces raisons, Cholestrom^® ne doit pas être utilise pendant la grossesse, ni chez une femme envisageant une grossesse ou chez laquelle une grossesse est suspectée.

Le traitement par Cholestrom^® doit être suspendu pendant la grossesse ou tant qu’il n’a pas été déterminé que la femme n’est pas enceinte (voir rubrique 4.3).

Allaitement

L’excrétion de l’atorvastatine ou de ses métabolites actifs dans le lait maternel n’est pas établie. Chez le rat, les concentrations plasmatiques d’atorvastatine et de ses métabolites sont similaires à celles retrouvées dans le lait (voir rubrique 5.3).

En raison de la possibilité d’effets indésirables graves, les femmes traitées par Cholestrom^® ne doivent pas allaiter leur nourrisson (voir rubrique 4.3).
L’atorvastatine est contre-indiquée pendant l’allaitement (voir rubrique 4.3).

Fertilité

Aucun effet de l’atorvastatine sur la fertilité n’a été mis en évidence lors d’études conduites chez l’animal mâle ou femelle (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Cholestrom^® n’a qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les études cliniques contrôlées ayant comparé l’effet de l’atorvastatine à un placebo chez 16 066 patients (8755 patients traités par l’atorvastatine; 7311 patients recevant un placebo) traites pendant une durée moyenne de 53 semaines, 5,2 % des patients traités par atorvastatine ont arrêté le traitement en raison d’effets indésirables, contre 4,0 % des patients recevant un placebo.
Les effets indésirables présentés ci-après observes avec l’atorvastatine sont issus d’études cliniques et de l’importante expérience acquise depuis la commercialisation du produit.

Les fréquences estimées des effets indésirables sont classées selon la convention suivante :

• Fréquent (≥ 1/100 cas, <1/10 cas) ;
• Peu fréquent (≥ 1/1 000 cas, <1/100 cas) ;
• Rare (≥ 1/10 000 cas, <1/1 000 cas) ;
• Très rare (<1/10 000 cas) ;
• Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Infections et infestations

Fréquent : nasopharyngite.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Rare : thrombocytopénie.

Affections du système immunitaire

• Fréquent : réactions allergiques ;
• Très rare : anaphylaxie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

• Fréquent : hyperglycémie ;
• Peu fréquent : hypoglycémie, prise de poids, anorexie.

Affections psychiatriques

Peu fréquent : cauchemars, insomnie.

Affections du système nerveux

• Fréquent : céphalées ;
• Peu fréquent : vertiges, paresthésies, hypoesthésie, dysgénésie, amnésie ;
• Rare : neuropathie périphérique.

Affections oculaires

• Peu fréquent : vision floue ;
• Rare : troubles visuels.

Affections de l’oreille et du labyrinthe

• Peu fréquent : acouphènes ;
• Très rare : perte d’audition.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent : douleur pharyngolaryngée, épistaxis.

Affections gastro-intestinales

• Fréquent : constipation, flatulences, dyspepsie, nausées, diarrhée ;
• Peu fréquent : vomissements, douleur abdominale haute et basse, éructation, pancréatite.

Affections hépatobiliaires

• Peu fréquent : hépatite ;
• Rare : cholestase ;
• Très rare : insuffisance hépatique.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

• Peu fréquent : urticaire, éruption cutanée, prurit, alopécie ;
• Rare : œdème angioneurotique, dermatose bulleuse dont érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

• Fréquent : myalgie, arthralgie, douleur des extrémités, spasmes musculaires, gonflement des articulations, douleur dorsale ;
• Peu fréquent : douleur cervicale, fatigue musculaire ;
• Rare : myopathie, myosite, rhabdomyolyse, tendinopathie, parfois compliquée d’une rupture ;
• Fréquence indéterminée : myopathie nécrosante a médiation auto-immune (voir la rubrique 4.4).

Affections des organes de reproduction et du sein

Très rare : gynécomastie.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Peu fréquent : malaise, asthénie, douleur thoracique, œdème périphérique, fatigue, pyrexie.

Investigations

• Fréquent : anomalies des tests de la fonction hépatique, augmentation du taux sanguin de la créatine phosphokinase ;
• Peu fréquent : leucocytaire.

Comme avec les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, des augmentations du taux sérique des transaminases ont été rapportées chez des patients recevant l’atorvastatine. Ces modifications ont été habituellement légères et transitoires et n’ont pas nécessité d’interruption du traitement.
Des augmentations cliniquement significatives (> 3 fois la limite supérieure de la normale) du taux des transaminases sériques ont été observées chez 0,8 % des patients traités par l’atorvastatine.
Ces augmentations étaient dose-dépendantes et réversibles chez tous les patients.

Une augmentation du taux sérique de la créatine phosphokinase (CPK) de plus de trois fois la limite supérieure de la normale a été observée chez 2,5 % des patients sous l’atorvastatine, proportion similaire à celle observée avec les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase au cours d’études cliniques.
Des taux sériques supérieurs à dix fois la limite supérieure de la normale ont été constatés chez 0,4 % des patients traités par l’atorvastatine (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Les patients pédiatriques âges de 10 à 17 ans traités par l’atorvastatine ont présenté, en matière d’effets indésirables, un profil similaire à celui des patients traités par le placebo.
Les effets indésirables les plus fréquemment observés dans les deux groupes, quelle que soit l’évaluation de leur causalité, étaient des infections.
Aucun effet cliniquement significatif sur la croissance et la maturité sexuelle n’a été observé lors d’une étude d’une durée de 3 ans basée sur l’évaluation de la maturité et du développement globaux, sur l’évaluation du stade de Tanner et sur les mesures de la taille et du poids.

Chez les patients pédiatriques, le profil de sécurité et de tolérance était similaire au profil de sécurité de l’atorvastatine connu chez les adultes.
Les évènements indésirables suivants ont été rapportés avec certaines statines :

• Troubles sexuels ;
• Dépression ;
• Cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle, particulièrement au cours d’un traitement à long terme (voir rubrique 4.4) ;
• Diabète sucré : la fréquence dépendra de la présence ou de l’absence de facteurs de risque (diabète à jeun ≥ 5,6 mmol/l, IMC > 30kg/m², triglycérides élevés, antécédents d’hypertension).

4.9 Surdosage

Il n’existe aucun traitement spécifique du surdosage au Cholestrom^®.
En cas de surdosage, le traitement doit être symptomatique et faire appel aux mesures de support habituelles en fonction des besoins. Les examens de la fonction hépatique doivent être réalisés et les taux de CPK contrôlés.

En raison de l’importante liaison du produit aux protéines plasmatiques, l’hémodialyse n’est vraisemblablement pas à même d’augmenter significativement la clairance de l’atorvastatine.

5. Propriétés pharmacologiques

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : hypolipidémiants, inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase. Code ATC : C10AA05.

L’atorvastatine est un inhibiteur sélectif et compétitif de l’HMG-CoA réductase, enzyme responsable du contrôle du taux de biotransformation de la 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A en mévalonate, un précurseur des stérols, et en particulier du cholestérol.

Les triglycérides et le cholestérol hépatiques sont incorpores aux lipoprotéines de très basse densité (VLDL) et sont libérés dans le plasma pour atteindre les tissus périphériques.
Les lipoprotéines de basse densité (LDL) se forment à partir des VLDL et sont essentiellement catabolisées au niveau des récepteurs à forte affinité pour les LDL (récepteurs des LDL).

L’atorvastatine diminue le taux de cholestérol plasmatique et les concentrations sériques des lipoprotéines en inhibant l’HMG-CoA réductase et, en conséquence, la biosynthèse hépatique du cholestérol.
L’atorvastatine accroit également le nombre des récepteurs des LDL à la surface des hépatocytes, amplifiant ainsi le captage et le catabolisme des LDL.

L’atorvastatine diminue la synthèse des LDL et le nombre des particules de LDL. Elle entraine une augmentation importante et prolongée de l’activité des récepteurs des LDL ainsi qu’une amélioration qualitative des particules de LDL circulantes.
L’atorvastatine réduit efficacement le LDL-C chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote, une population habituellement résistante aux autres médicaments hypolipémiant.

Une étude de dose-réponse a montré que l’atorvastatine réduit les concentrations de cholestérol total (30 % à 46 %), de LDL-C (41 % à 61 %), de l’apolipoprotéine B (34 % à 50 %) et des triglycérides (14 % à 33 %) et augmente celles du HDL-C et de l’apolipoprotéine A1.
Ces résultats sont également observés chez des patients présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote, une hypercholestérolémie non familiale ou une hyperlipidémie mixte, ainsi que chez les patients présentant un diabète non insulinodépendant.
Il a été démontré que les diminutions du cholestérol total, du LDL-C et de l’apolipoprotéine B diminuent le risque d’évènements cardiovasculaires et de décès d’origine cardiovasculaire.

Hypercholestérolémie familiale homozygote

Une étude multicentrique en ouvert d’utilisation compassionnelle d’une durée de 8 semaines avec une phase d’extension optionnelle d’une durée variable a été réalisée chez 335 patients, 89 étaient atteints d’une hypercholestérolémie familiale homozygote. Chez ces 89 patients, la diminution moyenne en pourcentage du LDL-C a été d’environ 20 %. L’atorvastatine a été administrée a des doses allant jusqu’à 80 mg/jour.

Athérosclerosis

Etude REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid- Lowering Study), a étudié l’effet sur l’athérosclérose coronaire d’un traitement hypolipémiant intensif par 80 mg d’atorvastatine à celui d’un traitement hypolipémiant standard par 40 mg de pravastatine évaluée par échographie intravasculaire (IVUS) réalisée au cours d’une angiographie chez des patients atteints de coronaropathie.

Dans cet essai multicentrique en double aveugle, randomisé et contrôlé, une IVUS a été réalisée à l’inclusion et 18 mois après chez 502 patients.
Aucune progression de l’athérosclérose n’a été observée dans le groupe atorvastatine (n = 253). La modification du volume athéromateux total en pourcentage (médiane) par rapport à la valeur basale (critère principal de l’étude) a été de –0,4 % (p = 0,98) dans le groupe atorvastatine et de +2,7 % (p = 0,001) dans le groupe pravastatine (n = 249).
L’effet obtenu dans le groupe atorvastatine comparativement à celui obtenu dans le groupe pravastatine est significatif (p = 0,02).

Cette étude n’avait pas pour objectif d’étudier l’effet d »un traitement hypolipémiant intensif sur la survenue des évènements cardiovasculaires (tels que le recours à la revascularisation, la survenue des infarctus du myocarde non fatals, ou les décès d’origine coronarienne).

Dans le groupe atorvastatine, le taux moyen de LDL-C a été réduit à 2,04 + 0,8 mmol/l (78,9 + 30 mg/dl) par rapport à la valeur basale de 3,89 + 0,7 mmol/l (150 + 28 mg/dl).

Dans le groupe pravastatine, le taux moyen de LDL-C a été réduit à 2,85 + 0,7 mmol/l (110 + 26 mg/dl) par rapport à la valeur basale de 3,89 + 0,7 mmol/l (150 + 26 mg/dl) (p < 0,0001).

L’atorvastatine a également significativement réduit le taux moyen de cholestérol total de 34,1 % (groupe pravastatine: –18,4 %, p < 0,0001), les taux moyens de triglycérides de 20 % (groupe pravastatine: –6,8 %, p < 0,0009) et les taux moyens d’apolipoprotéine B de 39,1 % (groupe pravastatine: –22,0 %, p < 0,0001).
L’atorvastatine a augmenté le taux moyen de HDL-C de 2,9 % (groupe pravastatine: +5,6 %, p = NS).
Une réduction moyenne de 36,4 % du taux de PCR a été observée dans le groupe atorvastatine, contre une réduction de 5,2 % dans le groupe pravastatine (p < 0,0001).

Les résultats de l’étude ont été obtenus avec le dosage à 80 mg et ne peuvent donc pas être extrapolés aux dosages plus faibles. Les profils de sécurité d’emploi et de tolérance ont été similaires entre les deux groupes de traitement.
Cette étude n’avait pas pour objectif d’évaluer l’effet d’un traitement hypolipémiant intensif sur la survenue des évènements cardiovasculaires majeurs.
La relation entre les résultats d’imagerie obtenus dans cette étude et l’efficacité clinique en termes de prévention primaire et secondaire des évènements cardiovasculaires n’est pas établie.

Syndrome coronarien aigu

Dans l’étude MIRACL, une dose de 80 mg d’atorvastatine a été évaluée chez 3 086 patients (1538 patients dans le groupe atorvastatine; 1548 patients dans le groupe placebo) présentant un syndrome coronarien aigu (infarctus du myocarde sans onde Q ou angor instable).
Le traitement a été instauré au cours de la phase aiguë après hospitalisation et a été poursuivi pendant 16 semaines.

Le traitement par atorvastatine 80 mg/jour a augmenté le temps de survenue du critère composite principal, qui combinait la survenue des décès de toute cause, des infarctus du myocarde non fatals, des arrêts cardiaques réanimés ou d’un angor avec signes d’ischémie myocardique nécessitant une hospitalisation.
La réduction du risque a été de 16 % (p = 0,048). Ceci a été principalement dû à une réduction de 26 % des réhospitalisations pour angor avec signes d’ischémie du myocarde (p = 0,018).

Les différences observées pour les critères secondaires n’étaient pas statistiquement significatives (placebo: 22,2 %, atorvastatine: 22,4 %). Le profil de la sécurité d’emploi de l’atorvastatine au cours de l’étude MIRACL était cohérent avec celui décrit à la rubrique 4.8.

Prévention de maladies cardiovasculaires

L’effet de l’atorvastatine sur les évènements coronaires mortels et non mortels a été évalué dans une étude randomisée, en double aveugle contrôlée versus placebo, The Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA), chez des patients hypertendus de 40 à 79 ans, sans antécédent d’infarctus du myocarde ni d’angor traite, et présentant des taux de CT ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl).

Tous les patients présentaient au moins 3 des facteurs de risque cardiovasculaire prédéfinis suivants: sexe masculin, âge (≥ 55 ans), tabagisme, diabète, antécédent de coronaropathie chez un parent du premier degré, CT/HDL-C > 6, artériopathie périphérique, hypertrophie ventriculaire gauche, antécédent d’accident vasculaire cérébral, anomalie électrocardiographique spécifique, protéinurie/albuminurie.

Tous les patients inclus n’étaient pas considères comme présentant un risque élevé de premier évènement cardiovasculaire. Les patients recevaient un traitement antihypertenseur à base d’amlodipine ou d’aténolol associe soit à 10 mg/jour d’atorvastatine (n = 5168) soit à un placebo (n = 5137).
L’effet de l’atorvastatine sur la réduction du risque relatif et absolu a été :

¹ Sur la base de la différence des taux d’évènements survenus après une durée moyenne de suivi de 3,3 ans.

La diminution de la mortalité totale et cardiovasculaire n’était pas significative (185 versus 212 évènements, p = 0,17 et 74 versus 82 évènements, p = 0,51).
Des analyses en sous-groupes en fonction du sexe (81% d’hommes, 19 % de femmes) ont montré un bénéfice de l’atorvastatine chez les hommes mais pas chez les femmes; ceci pouvant peut-être être expliqué par le faible nombre d’évènement dans le groupe des femmes.
La mortalité totale et cardiovasculaire était numériquement plus élevée dans le groupe des femmes (38 versus 30 et 17 versus 12), mais sans atteindre la significativité statistique. Une interaction significative en fonction du traitement antihypertenseurs initial a été observée.

L’atorvastatine diminue le nombre de décès d’origine coronaire et IDM non fatal (critère principal) chez les patients traités par amlodipine (HR 0,47 (0,32-0,69), p = 0,00008), contrairement à ceux traites par aténolol (HR 0,83 (0,59- 1,17), p = 0,287).

L’effet de l’atorvastatine a également été évalué sur les évènements cardiovasculaires mortels et non mortels dans l’étude Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS). Il s’agit d’une étude randomisée, en double aveugle, multicentrique, contrôlée versus placebo réalisée chez des patients atteints de diabète de type 2, âgés de 40 à 75 ans, sans antécédents de maladies cardiovasculaires, présentant un taux de LDL-C ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) et un taux de TG ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl).
Tous les patients avaient au moins 1 des facteurs de risque cardiovasculaire suivants: hypertension, tabagisme, rétinopathie, micro albuminurie ou macroalbuminurie. Les patients recevaient soit 10 mg d’atorvastatine par jour (n = 1428) soit un placebo (n = 1410) pendant une période moyenne de 3,9 ans.

L’effet de l’atorvastatine sur la réduction du risque relatif et absolu a été :

• ¹ sur la base de la différence des taux d’évènements survenu après une durée moyenne de 3,9 ans.
• IDM : infarctus du myocarde
• PAC : pontage aorto-coronarien
• ACTP : angioplastie coronarienne transluminale percutanée
• AVC : accident vasculaire cérébral.

Aucune différence de l’effet du traitement n’a été observée en fonction du sexe ou de l’âge des patients ou du taux de C-LDL a l’inclusion.
Une tendance favorable a été observée sur la mortalité (82 décès dans le groupe placebo versus 61 dans le groupe atorvastatine, p = 0,0592).

Récidive des accidents vasculaires cérébraux

Dans l’étude SPARCL (Stroke Prévention by Agressive Réduction in Cholesterol Levels), l’effet de 80 mg/jour d’atorvastatine ou d’un placebo sur la récidive des AVC a été évalué chez 4731 patients ayant présente un AVC ou un accident ischémique transitoire (AIT) au cours de 6 mois précédents et sans antécédents de cardiopathie coronarienne.

60 % des patients était des hommes, âgés de 21 à 92 ans (âge moyen: 63 ans) ayant des taux initiaux de LDL cholestérol de 133 mg/dl (3,4 mmol/l).
Le taux moyen de LDL-C était de 73 mg/dl (1,9 mmol/l) sous atorvastatine et de 129 mg/dl (3,3 mmol/l) sous placebo. La durée moyenne du suivi était de 4,9 ans.

En comparaison a un placebo, 80 mg d’atorvastatine a diminué de 15 % le risque de survenue d’AVC mortel ou non mortel (critère principal), soit un risque relatif de 0,85 (Intervalle de confiance a 95%: 0,72-1,00; p = 0,05) ou de 0,84 (IC a 95%: 0,71-0,99; p = 0,03) après ajustement en fonction des valeurs initiales.
Le taux de mortalité (toutes causes confondues) était de 9,1 % (216/2365) chez les patients traités par atorvastatine versus 8,9 % (211/2366) chez les patients traités par placebo.

Une analyse réalisée a posteriori a montré que 80 mg d’atorvastatine diminuait la fréquence des accidents ischémiques de 9,2 % (218/2365) versus 11,6 % (274/2366) sous placebo (p = 0,01), et augmentait la fréquence des AVC hémorragiques de 2.3 % (55/2365) versus 1.4 % (33/2366) sous placebo (p=0,02).

• Le risque d’AVC hémorragique était plus élevé chez les patients inclus ayant des antécédents d’AVC hémorragiques (7/45 sous atorvastatine versus 2/48 sous placebo), soit un risque relatif de 4,06 (Intervalle de Confiance a 95 % ou IC 95 %: 0,84-19,57).
  Le risque d’AVC ischémique était similaire dans les deux groupes (3/45 sous atorvastatine versus 2/48 sous placebo), soit un risque relatif de 1,64 (IC 95 %: 0,27-9,82) ;
• Le risque d’AVC hémorragique était plus élevé chez les patients inclus ayant des antécédents d’infarctus lacunaire (20/708 sous atorvastatine versus 4/701 sous placebo), soit un risque relatif de 4,99 (IC 95 %: 1,71-14,61).
  Le risque d’AVC ischémique était plus faible chez ces patients (79/708 sous atorvastatine versus 102/701 sous placebo); soit un risque relatif de 0,76 (IC 95 %: 0,57-1,02).

Il est possible que le risque absolu d’AVC soit plus élevé chez les patients traités par 80 mg d’atorvastatine par jour ayant un antécédent d’infarctus lacunaire.
Le taux de mortalité (toutes causes confondues) était de 15,6 % (7/45) sous atorvastatine versus 10,4 % (5/48) dans le sous-groupe de patients ayant un antécédent d’AVC hémorragique; ce taux était de 10,9 % (77/708) sous atorvastatine versus 9,1 % (64/701) sous placebo dans le sous-groupe de patients ayant un antécédent d’infarctus lacunaire.

Population pédiatrique

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 17 ans

Une étude en ouvert de 8 semaines pour évaluer la pharmacocinétique, la pharmacodynamie, la sécurité et la tolérance de l’atorvastatine a été menée chez des enfants et des adolescents atteints d’une hypercholestérolémie familiale hétérozygote confirmée génétiquement et avec un taux initial de LDL-C ≥ 4 mmol/l.

Un total de 39 enfants et adolescents de 6 à 17 ans, ont été inclus. La Cohorte A a inclus 15 enfants de 6 à 12 ans et étant au stade 1 de Tanner. La Cohorte B a inclus 24 enfants de 10 à 17 ans et étant à un stade de Tanner ≥ 2.

La dose initiale d’atorvastatine était de 5 mg par jour sous forme de comprime à croquer dans la Cohorte A et de 10 mg par jour sous forme de comprime dans la Cohorte B.
La dose d’atorvastatine pouvait être doublée si le sujet n’atteignait pas le taux cible de LDL-C < 3,35 mmol/l a la Semaine 4 et si l’atorvastatine était bien tolérée.
Les valeurs moyennes de LDL-C, Chol-T, VLDL-C et Apo B étaient diminuées à la Semaine 2 chez tous les sujets.

Pour les sujets chez qui la dose a été doublée, une diminution supplémentaire a été observée des 2 semaines, lors de la première mesure suivant l’augmentation de dose.
Les pourcentages moyens de diminution des paramètres lipidiques ont été similaires dans les deux cohortes, que les sujets soient restes à leur dose initiale ou qu’ils aient eu leur dose initiale doublée.
A la Semaine 8, en moyenne, les pourcentages de modification par rapport aux taux initiaux de LDL-C et de Chol-T étaient d’environ 40 % et 30 % respectivement, quelle que soit la dose.

Dans une deuxième étude en ouvert, a bras unique, 271 garçons et filles avec une hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HeFH) âgés de 6 à 15 ans ont été recrutés et traités avec de l’atorvastatine pendant une durée maximale de trois ans. L’inclusion dans l’étude nécessitait une HeFH confirmée et un taux initial de LDL-C ≥ 4 mmol/l (environ 152 mg/dl). L’étude a inclus 139 enfants au stade 1 de Tanner (généralement âgés de 6 à 10 ans).

L’administration de l’atorvastatine (une fois par jour) a été instaurée à 5 mg (comprimé à croquer) chez les enfants âgés de moins de 10 ans. Les enfants âgés de 10 ans et plus ont débuté avec 10 mg d’atorvastatine (une fois par jour). Tous les enfants avaient la possibilité de passer à des doses supérieures pour atteindre une cible < 3,35 mmol/l LDL-C.
La dose moyenne pondérée pour les18/23 enfants âgés de 6 à 9 ans était de 19,6 mg et la dose moyenne pondérée pour les enfants âgés de 10 ans et plus était de 23,9 mg. La valeur initiale moyenne (± ET) du LDL-C était de 6,12 (1,26) mmol/l, soit environ 233 (48) mg/dl.
Voir tableau 3 ci-dessous pour les résultats finaux.

Les données étaient cohérentes avec un effet nul du médicament sur les paramètres de la croissance et du développement (c’est-à-dire, la taille, le poids, l’IMC, le stade de Tanner, l’évaluation par l’investigateur de la maturité et du développement globaux) chez les sujets pédiatriques et adolescents présentant une HeFH ayant reçu un traitement par l’atorvastatine sur une durée d’étude de 3 ans.
Aucun effet du médicament évalue par l’investigateur par visite n’a été note pour la taille, le poids, l’IMC en fonction de l’âge ou du sexe.

• CT = cholestérol total ;
• LDL-C = cholestérol des lipoprotéines de faible densité ;
• HDL-C = cholestérol des lipoprotéines de forte densité ;
• TG = triglycérides ;
• Apo B = apolipoprotéine B ;
• « Mois 36/FT » inclut les données de la visite finale pour les sujets qui ont mis fin à leur participation avant la durée programmée de 36 mois ainsi que les données complètes des 36 mois pour les sujets qui ont terminé leurs 36 mois de participation ;
• ¹ = g/l pour Apo B ;
• ² = N initial pour ce paramètre était de 270 ;
• ³ = Mois 30 N pour ce paramètre était de 207 ;
• ⁴ = Mois 36/FT N pour ce paramètre était de 243.

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les patients pédiatriques âgés de 10 à 17 ans

Dans une étude en double aveugle contrôlée contre placebo, suivie par une phase en ouvert, 187 garçons et filles post-monarchie, âgés de 10 à 17 ans (âge moyen 14,1 ans) présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HF) ou une hypercholestérolémie sévère ont été randomisés et ont reçu soit de l’atorvastatine (n = 140) soit un placebo (n = 47) pendant 26 semaines puis ont tous reçu de l’atorvastatine pendant 26 semaines.
La dose d’atorvastatine (une fois par jour) était de 10 mg pendant les 4 premières semaines puis a été augmentée à 20 mg si le taux de LDL-C était > 3,36 mmol/l.

L’atorvastatine a réduit significativement les taux plasmatiques de Chol-T, LDL-C, triglycérides, et apolipoprotéine B au cours de la phase en double aveugle de 26 semaines.
La valeur moyenne du LDL-C atteinte était de 3,38 mmol/l (intervalle: 1,81-6,26 mmol/l) dans le groupe atorvastatine et de 5,91 mmol/l (intervalle: 3,93-9,96 mmol/l) dans le groupe placebo durant la phase en double aveugle de 26 semaines.

Une étude pédiatrique supplémentaire évaluant l’atorvastatine versus colestipol chez des patients atteints d’hypercholestérolémie âgés de 10 à 18 ans a démontré que l’atorvastatine (n = 25) a entrainé une réduction significative du LDL-C a la semaine 26 (p<0,05) par rapport au colestipol (n = 31).

Une étude d’usage compassionnel chez des patients atteints d’une hypercholestérolémie sévère (incluant l’hypercholestérolémie homozygote) a inclus 46 patients pédiatriques traités avec de l’atorvastatine, la dose était adaptée en fonction de la réponse (certains sujets ont reçu 80 mg d’atorvastatine par jour).
L’étude a duré 3 ans: le LDL-cholestérol a été diminué de 36 %.
L’efficacité à long terme d’un traitement par atorvastatine pendant l’enfance afin de réduire la morbidité et la mortalité à l’âge adulte n’a pas été établie.

L’Agence Européenne du Médicament a levé l’obligation de soumettre les résultats d’études avec de l’atorvastatine chez des enfants âgés de 0 a moins de 6 ans dans le traitement de l’hypercholestérolémie hétérozygote et chez les enfants âgés de 0 a moins de 18 ans dans le traitement de l’hypercholestérolémie familiale homozygote, de l’hypercholestérolémie mixte, de l’hypercholestérolémie primaire et de la prévention des évènements cardiovasculaires (voir rubrique 4.2 pour les informations relatives à l’utilisation pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Apres administration orale, l’atorvastatine est rapidement absorbée, les concentrations plasmiques maximales (C_max) étant atteintes en 1 à 2 heures. L’importance de l’absorption de l’atorvastatine est dose dépendante. Apres administration orale, la biodisponibilité des comprimes pellicules d’atorvastatine est de 95 % à 99 % en comparaison a une solution orale. La biodisponibilité absolue de l’atorvastatine est d’environ 12 %; la biodisponibilité systémique de l’activité inhibitrice de l’HMG-CoA réductase étant d’environ 30 %. La faible biodisponibilité systémique est due à la clairance dans la muqueuse gastro-intestinale précédant le passage systémique et a l’effet de premier passage hépatique.

Distribution

Le volume moyen de distribution de l’atorvastatine est d’environ 381 litres. La liaison de l’atorvastatine aux protéines plasmatiques est ≥ 98 %.

Biotransformation

L’atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 en dérives ortho- et parahydroxylés et en divers produits de beta-oxydation. En plus d’autres voies métaboliques, ces produits sont ultérieurement métabolisés par glucuronidation. L’inhibition in vitro de l’HMG-CoA réductase par les métabolites ortho- et parahydroxylés est similaire à celle de l’atorvastatine. Environ 70 % de l’activité circulante inhibitrice de l’HMG-CoA réductase est attribuée aux métabolites actifs.

Élimination

L’atorvastatine est principalement éliminée par voie biliaire après métabolisme hépatique et/ou extrahépatique. Cependant, l’atorvastatine ne semble pas subir un cycle entéro-hépatique important. La demi-vie d’élimination plasmatique moyenne de l’atorvastatine est d’environ 14 heures chez l’homme. La demi-vie de l’activité d’inhibition de l’HMG-CoA réductase est d’environ 20 à 30 heures en raison de la contribution des métabolites actifs.

Populations particulières

Personnes âgées

Les concentrations plasmatiques de l’atorvastatine et de ses métabolites actifs sont plus élevées chez le sujet âge sain que chez l’adulte jeune sain, l’effet hypolipémiant étant cependant comparable à celui observe chez des patients plus jeunes.

Population pédiatrique

Dans une étude en ouvert de 8 semaines, des patients pédiatriques (âgés de 6 à 17 ans) étant au stade 1 de Tanner (n = 15) ou à un stade de Tanner ≥ 2 (n = 24), atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote et présentant un LDL-C initial ≥ 4 mmol/l, ont été traites respectivement avec 5 ou 10 mg d’atorvastatine sous forme de comprimé à croquer ou 10 ou 20 mg d’atorvastatine sous forme de comprimé pelliculé, une fois par jour.
Le poids corporel a été la seule covariable significative dans le modèle pharmacocinétique de la population de l’atorvastatine. La clairance apparente après administration orale de l’atorvastatine chez les sujets pédiatriques est apparue similaire à celle des adultes après mise à l’échelle allométrique par le poids corporel. Une diminution constante du LDL-C et du Chol-T a été observée quelle que soit l’exposition à l’atorvastatine et à l’o-hydroxyatorvastatine.

Sexe

Les concentrations de l’atorvastatine et de ses métabolites actifs sont différentes entre les femmes et les hommes (chez les femmes : C_max environ 20 % plus élevée et SSC environ 10 % plus basse). Ces différences n’ont pas de signification clinique, aucune différence cliniquement significative sur les paramètres lipidiques n’étant observée entre les hommes et les femmes.

Insuffisance rénale

L’insuffisance rénale n’a pas d’influence sur les concentrations plasmatiques ou sur l’effet de l’atorvastatine et de ses métabolites actifs sur les paramètres lipidiques.

Insuffisance hépatique

Les concentrations plasmatiques d’atorvastatine et de ses métabolites actifs sont très augmentées (environ 16 fois pour la C_max et environ 11 fois pour la SSC) chez des patients présentant une insuffisance chronique due à l’alcool (classe B de Child-Pugh).

Polymorphisme SLOC1B1

Le captage hépatique de tous les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, dont l’atorvastatine, implique le transporteur OATP1B1. Chez les patients ayant un polymorphisme SLOC1B1, il y a un risque de surexposition à l’atorvastatine, qui peut entrainer une augmentation du risque de rhabdomyolyse (voir rubrique 4.4).

Un polymorphisme au niveau du gène OATP1B1 (SLCO1B c.521CC) est associe à une exposition à l’atorvastatine 2,4 fois (SSC) supérieure à celle observée chez les individus sans ce variant génotypique (c.521TT). Une altération génétique du captage hépatique de l’atorvastatine est également possible chez ces patients. Les conséquences éventuelles sur l’efficacité sont inconnues.

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucun effet mutagène ou lactogène potentiel n’a été observé avec l’atorvastatine dans 4 tests in vitro et 1 test in vivo. L’atorvastatine n’a pas montre d’effet carcinogène chez le rat, mais de fortes doses chez la souris (conduisant à une SSC 0-24h 6 à 11 fois supérieure à celle observée chez l’homme aux doses recommandées les plus élevées) ont été associées à des adénomes hépatocellulaires chez les mâles et a des carcinomes hépatocellulaires chez les femelles.

Il a été montre lors d’études chez l’animal que les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase peuvent affecter le développement de l’embryon ou du fœtus. Chez le rat, le lapin et le chien, l’atorvastatine n’a exercé aucun effet sur la fécondité et n’a pas été tératogène mais une toxicité fœtale a été observée chez le rat et le lapin a des doses toxiques pour les mères.

Un retard du développement des portées et une réduction de la survie postnatale ont été observés au cours d’expositions à une dose élevée d’atorvastatine chez la rate. Des données ont indiqué un transfert transplacentaire chez la rate. Les concentrations de l’atorvastatine dans le plasma et le lait ont été similaires chez la rate. On ne sait pas si l’atorvastatine ou ses métabolites sont excrètes dans le lait maternel.

6. Données pharmaceutiques

6.1 Liste des excipients

Noyau du comprimé

• attapulgite activée ;
• lactose monohydraté ;
• cellulose microcrystalline ;
• amidon de maïs prégélatinisé ;
• hydroxypropyl cellulose ;
• stéarate de magnésium ;
• silice colloïdale anhydre.

Pellicule

• dioxyde de titane (E171) ;
• lactose monohydraté ;
• macrogol, hypromellose (E464).

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Stabilité et conditions de conservation

2 ans.

• Conserver le médicament à une température ne dépassant pas 25°C, dans son emballage d’origine, à l’abri de l’humidité ;
• Tenir hors de la portée et de la vue des enfants ;
• N’utilisez jamais ce médicament si la date de péremption imprimée sur l’emballage (Exp.) est dépassée.
  La date fait référence au dernier jour du mois.

6.4 Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5 Nature du conditionnement primaire et contenu de l’emballage extérieur

Cholestrom^® est conditionné dans un blister de PA/ALL/PVC – feuille d’aluminium comprenant 14 comprimés pelliculés blancs, ovales et biconvexes ; la ligne de rupture est destinée uniquement à faciliter la rupture pour rendre le médicament plus facile à avaler, et ne sert pas à diviser le comprimé en doses égales.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la règlementation en vigueur.

7. Inscription à une liste des substances vénéneuses

Liste I : uniquement sur ordonnance.
A respecter les doses prescrites.

8. Fabricant

Pharmathen SA. 6, Dervenakion str., 153 51 Pallini, Athènes, Grèce.

9. TITULAIRE DE L’ENREGISTREMENT

Dafra Pharma GmbH
Mühlenberg 7, 4052 Bâle, Suisse.

10. Date de la dernière révision du texte

Juillet 2017.

Dernière mise à jour de cette page

06/11/2019.