Cetraxal^® 750 mg

1 – DÉNOMINATION DU MEDICAMENT

Cetraxal^® 750 mg, comprimé, 8/10.

2 – COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Principe actif	Par comprimé
Ciprofloxacine chlorhydratre 1H20	750,00 mg
Excipients
Cellulose microcristalline	q.s.
Carboxyméthylamidon sodique	34,50 mg
Silice colloïdale	49,50 mg
Talc	69,00 mg
Stéarate de magnésium	34,50 mg
Eau purifiée	q.s.
Enrobage
Hipromellose	9,51 mg
Propylèneglycol	0,72 mg
Dioxyde de titane	4,77 mg
Polysorbate 80	1,95 mg
Alcool isopropylique	N.D.
Chlorure de méthylène	N.D.

N.D : Non détectable ; disparait pendant le processus de fabrication.

3 – FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimés enrobés.

4 – DONNÉES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Traitement des infections par des germes sensibles à la ciprofloxacine localisés dans :

Le système respiratoire ;
Les oreilles et la gorge (infections en ORL) ;
Les voies urinaires et génitales ;
L’abdomen ;
Le sang (infections systémiques) ;
Les os et les articulations (infections ostéoarticulaires) ;
La peau et les tissus mous ;
La vésicule biliaire.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

La dose habituelle est de 250 mg, 500 mg ou 750 mg (1 comprimé de Cetraxal^® 250 mg, 500 mg ou 750 mg) toutes les 12 heures.

La durée habituelle de traitement est de 5 à 10 jours en cas d’infections aiguës ; cependant, le traitement devra être poursuivi 3 jours après la disparition des signes et symptômes de l’infection.

Chez les personnes âgées, la dose est la même que celle de l’adulte, et elle ne devra être réduite qu’en cas d’insuffisance rénale.

Chez les enfants et adolescents (5 à 17 ans) avec exacerbation pulmonaire aiguë associée à infection par Pseudomonas aeruginosa : 20 mg/kg toutes les 12 heures, avec une dose maximale de 1500 mg par jour.

En cas d’insuffisance rénale, la dose devra être diminuée selon l’avis médical.

En cas d’insuffisance hépatique, pas de réduction de dose chez l’adulte.

Mode d’administration

Prendre les comprimés entiers avec beaucoup d’eau, de préférence deux heures avant ou après les repas.
On recommande boire beaucoup de liquides pendant le traitement avec de la ciprofloxacine.

4.3 Contre-indications

Allergie connue à la ciprofloxacine, à d’autres quinolones ou à n’importe quelle autre composante du produit ;
Ne pas utiliser chez l’enfant ou l’adolescent en phase de croissance excepté pour l’indication suivante : exacerbation pulmonaire de la fibrose kystique chez l’enfant ou l’adolescent (de 5 à 17 ans) ;
Antécédents d’inflammations ou de douleurs tendineuses associées à l’emploi de ciprofloxacine ou d’autres quinolones.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Précaution d’emploi

Douleur ou inflammation, surtout du tendon d’Achille. Dans ce cas, arrêter immédiatement le traitement, garder le repos absolu et prévenir un médecin ;
Insuffisance rénale : dans ce cas, le médecin devra réduire la dose ;
Crise épileptique et/ou convulsions actuelle ou précédente ;
Altérations de l’irrigation sanguine ou historique de thrombose et/ou hémorragie cérébrale ;
Diarrhée intense ou prolongée pendant le traitement ou après celui-ci. La diarrhée peut être provoquée par un type particulier de colite, dénommée colite pseudo-membraneuse, qui peut être grave. Dans ce cas, informer immédiatement un médecin ;
Déficit de glucose-6-phosphate hydrogénase ;
Exposition prolongée au soleil ; dans ce cas, la peau devra être protégée de façon adéquate ;
Myasthénie grave.

Précaution d’emploi :

Capacité de maniement de machines ou de conduire : Le traitement par Cetraxal^® peut altérer la capacité à conduire des véhicules ou manier des machines. Le risque est plus élevé pendant les premiers jours du traitement, en cas de prise simultanée d’alcool ou en cas d’augmentation de la dose du médicament.
En conséquence, ne pas conduire et ne pas manier de machines si on est dans les situations décrites précédemment.

Ne pas conduire des véhicules ou manier des machines pendant la prise de ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Prévenir un médecin en cas de prise actuelle ou récente d’autres médicaments, même ceux qui peuvent être achetés sans ordonnance.

Certains médicaments peuvent altérer l’action de la ciprofloxacine, notamment :

Les antiacides, le fer, le sucralfate et le calcium, la didanosine, les solutions nutritionnelles par voie orale et les produits lactés : La prise simultanée de ces substances et de la ciprofloxacine peut provoquer une diminution de l’action de la ciprofloxacine. On recommande donc de prendre la ciprofloxacine 3 heures avant ou 4 heures après la prise des médicaments cités précédemment ;
La théophylline, la caféine ou la pentoxifylline. Les niveaux sanguins de ces substances augmentent lorsqu’ils sont pris de façon simultanée avec la ciprofloxacine, ce qui peut entraîner une augmentation de leurs effets indésirables ;
Les AINS. La prise de ces médicaments (excepté l’acide acétylsalicylique) de façon simultanée avec des doses très élevées de quinolones peut provoquer des convulsions ;
La cyclosporine (médicament de prévention des rejets des greffes) : Sa prise simultanée avec la ciprofloxacine peut provoquer des altérations de la fonction rénale ;
La warfarine (médicament pour fluidifier le sang et éviter la formation de caillots), le glibenclamide (médicament pour traiter le diabète), la phénitoïne (médicament pour traiter l’épilepsie), le ropinirol (médicament pour traiter la maladie de Parkinson). La prise simultanée de ces médicaments avec la ciprofloxacine peut renforcer leur action ;
Le probénécid (traitement de la goutte), la métoclopramide (traitement des nausées et vomissements). Leur prise simultanée avec laciprofloxacine peut faire élever la concentration sanguine de celle-ci, et donc augmenter son effet ;
La prémédication opiacée (médicaments utilisés pour la sédation préopératoire). Leur prise simultanée avec la ciprofloxacine peut faire diminuer la concentration sanguine de celle-ci, et donc réduire son effet

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Bien que l’effet nocif n’ait pas été vérifié, on recommande de ne pas employer ce médicament pendant la grossesse et l’allaitement.

4.7 Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Le traitement par Cetraxal^® peut altérer la capacité à conduire des véhicules ou manier des machines. Le risque est plus élevé pendant les premiers jours du traitement, en cas de prise simultanée d’alcool ou en cas d’augmentation de la dose du médicament. En conséquence, ne pas conduire et ne pas manier de machines si on est dans les situations décrites précédemment.

4.8 Effets indésirables

Les plus habituels se produisent au niveau de l’estomac et de l’intestin, du système nerveux central et de la peau, notamment :

Estomac et intestin

Habituelles : nausées, vomissements, douleurs abdominales, flatulences et diarrhées ;
Rares : colite pseudomembraneuse.

Altérations du système nerveux central

Habituelles ; nausées, mal à la tête, fatigue, agitation et confusion ;
Très rares : insomnies, anxiété et sudation.

Altérations des organes des sens

Très rares : altérations du goût, de l’odorat et de la vision.

Peau et allergies

Habituelles : réactions cutanées telles que prurit et éruptions ;
Très rares : taches sur la peau et autres réactions allergiques telles que gonflement, difficulté respiratoire, collapsus circulatoire et complications des fonctions rénale et hépatique.

Altérations du système cardiovasculaire

Non habituelles : palpitations ;
Très rares : gonflements, suffocation, mal à la tête, évanouissement, tachycardie.

Altérations respiratoires

Non habituelles : difficultés respiratoires, hémorragie nasale, toux et hémoptysies.

Altérations de l’appareil locomoteur

Non habituelles : douleurs et inflammations articulaires ;
Très rares : douleurs musculaires. Dans certains cas isolés : tendinite (par exemple, au niveau du tendon d’Achille). Aggravation des symptômes de la myasthénie.

Altérations sanguines

Non habituelles : altérations de la formule sanguine (éosinophilie, leucopénie, anémie, thrombocytopénie) ;
Très rares : autres altérations de la formule sanguine (leucocytose, thrombocytose, anémie hémolytique, pancytopénie, agranulocytose), valeurs altérées de prothrombine, hyperglycémie, cristaux dans l’urine ou présence de sang dans l’urine.

Autres effets indésirables

L’emploi prolongé et répété de ciprofloxacine a été associé au développement de surinfections par bactéries résistantes ou de mycètes.

Prévenir immédiatement le médecin en cas d’apparition de n’importe quel des symptômes décrits ci-dessus, ou si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice.

4.9 Surdosage

En cas de surdosage ou d’une prise accidentelle du médicament, prévenir immédiatement le médecin, en lui indiquant la quantité prise.

5 – PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

La ciprofloxacine est un médicament antibactérien ayant une structure de 4- quinolone.
Les premières quinolones connues présentaient un coefficient faible entre leur concentration tissulaire maximum et leur concentration inhibitrice minimum (CIM) et elles provoquaient beaucoup d’effets secondaires sur le système nerveux central ; ceci limite leur emploi en cas d’infections urinaires. La modification de la structure en position 6, 7 et 8 dans les quinolones modernes élimine tous ces problèmes.
Dans le cas de la ciprofloxacine, la fluoration en position 6 et l’anneau pipérazinique en position 7 améliorent l’activité de cette substance (Schentang et Domagala, 1985; Smith, 1984a, b).

L’efficacité clinique d’un médicament antimicrobien dépend d’un ensemble de plusieurs facteurs tels que l’activité antibactérienne, le mécanisme d’action et les concentrations atteintes dans les tissus et dans le sérum. La ciprofloxacine atteint une concentration plasmatique maximum de 2 à 3 mg/ml environ lorsque le dosage employé est de 500 mg deux fois par jour. En plus, sa pénétration tissulaire est excellente et les concentrations du médicament dans la majorité des tissus est similaire à la concentration plasmatique.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après l’administration orale, la ciprofloxacine est absorbée dans l’intestin grêle, et les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 60-90 minutes. Après l’administration de doses uniques de 250 et 500 mg, les valeurs des concentrations plasmatiques maximales sont de 0,8-2 mg/I et de 1,5-2,9 mg/I environ, respectivement. L’administration de ciprofloxacine avec des aliments retarde l’absorption du médicament mais ne retarde pas sa biodisponibilité.

Biodisponibilité

La biodisponibilité absolue est de 70-80% environ. Les valeurs des concentrations plasmatiques maximales (Cmax) et celles de l’aire sous la courbe (AUC) augmentent en fonction de la dose.
Les résultats des études pharmacocinétiques sur des patients pédiatriques présentant une exacerbation pulmonaire aiguë de la fibrose kystique associée à P. aeruginosa ont démontré que la posologie de 20 mg/kg deux fois par jour, par voie orale est celle qui convient afin d’obtenir des profils de concentration/temps comparables à ceux de la population adulte avec des doses de 750 mg, deux fois par jour.

Distribution

Le volume de distribution en état stationnaire est de 2-3 l/kg et étant donné la faible liaison aux protéines plasmatiques (20-30%) et la présence en général de la ciprofloxacine dans le plasma sous forme non ionisée, pratiquement la totalité de la dose administrée se répand librement dans l’espace extravasculaire. En conséquence, les concentrations de ciprofloxacine dans certains liquides et tissus corporels peuvent être nettement supérieures à celles correspondantes de par leurs concentrations plasmatiques.

Métabolisme

De petites concentrations de 4 métabolites ont été détectées. Ces métabolites ont été identifiés comme étant la deséthylène-ciprofloxacine (M 1), la sulfociprofloxacine (M 2), l’oxociprofloxacine (M 3) et la formylciprofloxacine (M 4). M 1, M 2 et M 3 ont une action anti-bactérienne comparable ou inférieure à celle de l’acide nalidixique. M 4, présent en moindre quantité, est largement équivalent à la norfloxacine de par son action anti microbienne. Après l’administration orale, 11,3% et 7,5% de ces métabolites sont éliminés par l’urine et les selles, respectivement.

Elimination

La ciprofloxacine est excrétée largement et inchangée dans l’urine aussi bien par filtration glomérulaire que par sécrétion tubulaire et 1% de la dose est excrétée par voie biliaire, donc la ciprofloxacine se trouve dans la bile en concentrations élevées. La clairance rénale est comprise entre 3-5 ml/min/kg 1/h/kg et la clairance corporelle totale entre 8-10 ml/min/kg. La clairance non rénale de la ciprofloxacine est due principalement au métabolisme hépatique, à la sécrétion transluminale par la muqueuse intestinale et à l’excrétion biliaire.

Excrétion après l’administration orale (% de la dose de ciprofloxacine)
	Urine	Selles
Ciprofloxacine	44. 7	25.0
Métabolites	11.3	7.5

La demi-vie d’élimination de la ciprofloxacine est de 3-5 heures, aussi bien après l’administration orale que par voie intraveineuse. Chez les individus à fonction rénale altérée, la demi-vie d’élimination peut atteindre 12 heures.

5.3. Données de sécurité précliniques

Toxicité aiguë par administration orale :

Déterminée chez la souris, le rat et le lapin. Dans tous les cas, la DL50 est de 5000 environ, ce qui indique que la toxicité aiguë de la ciprofloxacine est très faible.

Études de tolérance sous-cutanée pendant une période de 4 semaines :

Le rat tolère très bien (pas de lésions apparentes) des doses de jusqu’à 100 mg/kg. Chez le chien on observe quelques réactions pseudo-allergiques causées par la libération d’histamine.

Études de tolérance sous-chronique pendant une période de 3 mois :

Le rat tolère très bien (sans lésions apparentes) des doses de jusqu’à 500 mg/kg. Chez le singe, la dose la plus élevée (135 mg/kg) provoque de la cristallurie et des altérations des tubes rénaux.

Études de tolérance chronique pendant une période de 6 mois :

Études de fertilité chez le rat

La ciprofloxacine ne provoque aucun effet ni sur la fertilité, ni sur le développement intra-utérin et post-accouchement de la descendance ; elle ne provoque pas non plus d’effets sur la génération F1.

Études d’embryo-toxicité

Les études réalisées indiquent que la ciprofloxacine n’a pas d’effets embryotoxiques ou tératogéniques.

Développement péri et post-accouchement chez le rat

On n’observe aucune influence du médicament sur le développement péri et post-accouchement des animaux. À la fin de la période de nourrissage on n’observe pas de lésions histologiques chez la descendance.

Études spéciales de tolérance :

D’après les études d’expérimentation animale réalisées avec les inhibiteurs de la gyrase les plus anciens (par exemple, l’acide nalidixique et l’acide pipémidique) et les plus modernes (par exemple, la norfloxacine et l’oxfloxacine), on sait que ce genre de produits provoque des lésions caractéristiques : des lésions rénales, des lésions du cartilage des articulations qui soutiennent le poids corporel des animaux en pleine croissance et des lésions oculaires.

On a donc réalisé des études sur la ciprofloxacine pour savoir si ce médicament provoque le même genre de lésions, et, en cas affirmatif, pour connaître leur gravité.

Études de tolérance rénale de la ciprofloxacine par voie orale

Le pH de l’urine est très important en ce qui concerne l’apparition de cristallurie. Dans un pH neutre ou alcalin jusqu’à 9, la ciprofloxacine est très insoluble. Sa solubilité augmente au fur et à mesure que le pH devient acide.

L’urine des espèces animales étudiées (rat, singe) étant alcaline par rapport à celle de l’homme, il est normal d’observer cette précipitation cristalline, d’autant plus que les doses utilisées sont très élevées. Dans des études complémentaires on a pu constater que l’acidification expérimentale de l’urine, par addition de chlorure d’ammonium dans l’eau de boisson, évite l’apparition de cristaux précipités.

Dans le cas des expériences animales, donc, la cristallisation apparaît à un pH qui n’est pas valable pour l’homme.
La précipitation de cristaux dans les tubes rénaux ne provoque pas immédiatement et nécessairement des lésions du rein. Les lésions apparaissent chez les animaux de laboratoire lorsqu’ils reçoivent des doses élevées, ce qui provoque un taux important de cristallurie.
Par ailleurs, on a constaté aussi de la tolérance à des doses élevées pendant 6 mois, sans observer des réactions à des corps étrangers dans la portion distale des tubes rénaux. On n’a pas observé de lésions rénales sans élimination de cristaux. On ne peut pas considérer, donc, les lésions observées chez les animaux de laboratoire comme un effet toxique primaire de la ciprofloxacine sur le tissu rénal (comme tel est le cas des aminoglucosides, par exemple); il s’agit plutôt de réactions inflammatoires typiques à un corps étranger et de la précipitation d’un complexe cristalliforme de ciprofloxacine, magnésium et protéine.

Études de tolérance articulaire

Depuis les années 70 on sait que les acides nalidixique et pipémidique provoquent chez les animaux jeunes des lésions des cartilages articulaires du genre arthropathie dégénérative. On a réalisé des études avec la ciprofloxacine chez le chien et le rat pour savoir si le produit a une action arthropathogène et, en cas affirmatif, pour connaître l’importance de cette action.

Les études faites chez le rat confirment que cet animal tolère très bien des doses de jusqu’à 250 mg/kg. Après l’administration de 500 mg/kg chez les 20 animaux étudiés on observe des altérations des bords des cartilages articulaires, mais uniquement chez un des rats.

Tous les autres inhibiteurs de la gyrase utilisés en tant que témoins provoquent, par contre, des lésions dégénératives primaires à partir de doses de 100 mg/kg. Après l’administration de doses de 100 à 200 mg/kg de ciprofloxacine chez des chiens jeunes on ne constate aucune limitation clinique de leurs mouvements.

Les études hysto-pathologiques réalisées montrent des élévations vésiculiformes des régions cartilagineuses proches à la fente articulaire ; on observe ce phénomène chez 1 des 4 chiens qui ont reçu une dose de 100 mg/kg, et chez les 4 chiens qui ont reçu 200 mg/kg.
Par contre, les animaux traités avec un autre inhibiteur de la gyrase, utilisé en tant que produit témoin, ne peuvent même plus se lever quelques jours après le début du traitement. Chez ces animaux on constate des destructions cartilagineuses hystologiquement évidentes.

D’après les études réalisées avec l’acide pipémidique on sait que les lésions articulaires provoquées par les inhibiteurs de la gyrase apparaissent uniquement dans les articulations qui doivent supporter des surcharges statiques.
Dans une étude complémentaire on décharge au maximum avec une bande en lacet l’articulation du genou de la patte postérieure gauche d’un jeune chien. Malgré la forte dose administrée (200 mg/kg) les lésions cartilagineuses de la patte « déchargée » sont nettement moins importantes que celle de la patte postérieure droite « surchargée ». Ceci indique que la ciprofloxacine à des concentrations élevées provoque, comme cela est le cas du reste des inhibiteurs de la gyrase, des lésions des articulations qui supportent du poids chez les animaux jeunes.

L’importance de ces lésions dépend de l’âge, de l’espèce et de la dose du médicament. Une « décharge » de l’articulation réduit considérablement la lésion. Dans des études faites chez des animaux adultes (rat et chien) on n’observe aucune lésion cartilagineuse.

Étude des effets cataractogènes

Pour être certain qu’un nouvel inhibiteur de la gyrase ne puisse pas provoquer la formation de cataractes, on a réalisé des études ophtalmoscopiques et histologiques du cristallin chez le singe après administration injectable et chronique de ciprofloxacine. Après un traitement de 6 mois on examine le cristallin grâce à une technique photographique spéciale (photographie de Scheimpflug, densitométrie) qui permet de détecter la moindre opacité de cet organe oculaire ; les résultats sont tous négatifs : on n’observe pas de condensation ou d’opacité intra-lenticulaire.
L’analyse de la composition protéique du cristallin n’indique aucune altération de celle-ci.

D’autres études pharmacocinétiques par HPLC n’indiquent aucune accumulation de ciprofloxacine dans le cristallin. Les concentrations maximales de ciprofloxacine que l’on trouve dans la capsule et dans le noyau du cristallin ne sont jamais supérieures à celles que l’on trouve dans le liquide aqueux de l’œil et dans le plasma.
Les examens ophtalmoscopiques et histologiques du fond de l’œil n’indiquent aucune altération des différentes couches de la rétine. On peut donc exclure les lésions de la rétine provoquées par le médicament.

En conséquence et d’après les études toxicologiques réalisées, on peut affirmer que l’emploi de ciprofloxacine ne représente aucun risque de formations de cataractes oculaires. Cela est d’autant plus évident si on considère qu’on peut prévoir à l’avance la biodisponibilité maximale de la voie injectable, et que cette voie a été employée pendant une période de 6 mois.

Études de mutagénèse :

Le mécanisme d’action des inhibiteurs de la gyrase étant assez spécial on a réalisé des études de mutagénèse plus poussées que celles que l’on exige normalement. Deux des huit tests réalisés « in vitro » (Mouse Lymphome Test et Rat Hepatocyte Test) donnent des résultats positifs ; par contre, les 6 autres, y inclus le Micronucleus Test et le Dl Test, sont négatifs.
Cependant, on sait maintenant que les deux tests indiqués au début donnent parfois des faux résultats positifs. Ceci est spécialement vrai dans le cas de produits comme la ciprofloxacine qui se présentent en tant que sel et qui peuvent avoir une certaine influence sur le milieu du test lorsque la capacité tampon de celui-ci n’est pas suffisante.

Une étude concernant la synthèse non programmée d’ADN d’hépatocytes traités « in vivo » confirme l’hypothèse indiquée. L’étude indique qu’il n’existe pas de synthèse non programmée ou irrégulière d’ADN et qu’il n’existe donc pas de lésion préalable de l’ADN. Une autre étude réalisée « in vivo » pour évaluer la structure microscopique des chromosomes (moelle osseuse chez !’hamster chinois) n’indique aucune lésion de ceux-ci. On peut donc affirmer que la ciprofloxacine n’est pas mutagénique.

6 – DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline, Carboxyméthylamidon sodique, Silice colloïdale, Talc, Stéarate de magnésium, Amidon de maïs, Eau purifiée.

6.2. Incompatibilités

Pas décrites.

6.3. Durée de conservation

4 ans à partir de la date de fabrication.

6.4. Précautions particulières de conservation

Garder les médicaments hors de la portée et de la vue des enfants ;
Ne pas utiliser Cetraxal^® 750 mg comprimés après la date de caducité indiquée sur la boîte. La date de caducité c’est le dernier jour du mois indiqué.

6.5. Nature et contenu de l’emballage extérieur

Boites de 10 comprimés sous plaquettes thermoformées (ALU/ALU).

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation