RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM – Mis à jour le : 11/06/2021
CADUET 5 mg/10 mg, comprimé pelliculé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Amlodipine……………………………………………………………………………………………………………… 5 mg
Sous forme de bésilate d’amlodipine
Atorvastatine………………………………………………………………………………………………………….. 10 mg
Sous forme d’atorvastatine calcique trihydratée
Pour un comprimé pelliculé.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé pelliculé blanc, de forme ovale, portant l’inscription « Pfizer » sur une face et « CDT 051 » sur l’autre face.
4.1. Indications thérapeutiques
CADUET est indiqué dans la prévention des événements cardiovasculaires chez des patients hypertendus ayant 3 facteurs de risque cardiovasculaire associés, avec un cholestérol normal à modérément élevé sans maladie coronaire avérée, et, chez lesquels, selon les recommandations en vigueur, l’utilisation concomitante d’amlodipine et d’une faible dose d’atorvastatine est adaptée (voir rubrique 5.1).
CADUET doit être utilisé lorsque la réponse au régime et aux autres mesures non pharmacologiques est inadéquate.
4.2. Posologie et mode d’administration
Voie orale.
La posologie initiale usuelle est de 5 mg/10 mg une fois par jour.
Si un contrôle plus strict de la pression artérielle est nécessaire, une posologie de 10 mg/10 mg une fois par jour peut être administrée.
Les comprimés peuvent être pris à tout moment de la journée, avec ou sans aliments.
CADUET peut être utilisé seul ou en association avec d’autres anti-hypertenseurs mais il ne doit pas être utilisé en association à d’autres inhibiteurs calciques ou une autre statine.
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une altération de la fonction rénale (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Insuffisance hépatique
CADUET est contre-indiqué chez les patients présentant une affection hépatique évolutive (voir rubrique 4.3).
Population pédiatrique
La tolérance et l’efficacité de CADUET n’ont pas été établies chez les enfants et les adolescents. De ce fait, l’utilisation de CADUET n’est pas recommandée dans cette population.
Patients âgés
II n’apparaît pas nécessaire d’ajuster la dose chez le sujet âgé (voir rubrique 5.2).
Co-administration avec d’autres médicaments
En cas d’association avec la ciclosporine, la dose d’atorvastatine ne doit pas dépasser 10 mg (voir rubrique 4.5).
Chez les patients prenant les médicaments antiviraux contre l’hépatite C elbasvir/grazoprévir ou létermovir en prophylaxie d’une infection au cytomégalovirus de façon concomitante avec l’atorvastatine, la dose d’atorvastatine ne doit pas dépasser 20 mg/jour (voir rubriques 4.4 et 4.5).
L’utilisation d’atorvastatine n’est pas recommandée chez les patients prenant du létermovir co-administré avec de la ciclosporine (voir rubriques 4.4 et 4.5).
CADUET est contre-indiqué chez les patients :
· présentant une hypersensibilité aux dihydropyridines*, aux substances actives amlodipine et atorvastatine ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,
· atteints d’une affection hépatique évolutive ou une augmentation persistante et inexpliquée des transaminases sériques dépassant 3 fois la limite supérieure de la normale,
· chez les femmes enceintes, allaitantes ou en âge de procréer et n’utilisant pas de méthodes contraceptives fiables (voir rubrique 4.6),
· en association avec l’itraconazole, le kétoconazole, la télithromycine (voir rubrique 4.5),
· présentant une hypotension sévère,
· présentant un choc (y compris choc cardiogénique),
· présentant une obstruction de la voie efférente du ventricule gauche (par exemple sténose aortique sévère),
· présentant une insuffisance cardiaque hémodynamiquement instable après infarctus du myocarde aigu,
· traités par les antiviraux contre l’hépatite C glécaprévir/pibrentasvir.
* l’amlodipine est un inhibiteur des canaux calciques dérivé de la dihydropyridine.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Les patients atteints d’insuffisance cardiaque doivent être traités avec précaution. Dans une étude à long terme contrôlée versus placebo menée chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque sévère (classes NYHA III et IV), l’incidence rapportée des œdèmes pulmonaires a été supérieure dans le groupe traité par l’amlodipine par rapport au groupe placebo (voir rubrique 5.1). Les inhibiteurs calciques dont l’amlodipine doivent être utilisés avec précaution chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive parce qu’ils peuvent augmenter le risque d’évènements cardiovasculaires et de mortalité.
Insuffisance hépatique
Des épreuves fonctionnelles hépatiques doivent être réalisées avant le début du traitement, puis régulièrement après l’instauration de celui-ci, ainsi qu’en cas de signes ou symptômes évocateurs d’une altération hépatique. En cas d’élévation du taux sérique des transaminases, une surveillance s’impose jusqu’à normalisation.
Une augmentation persistante des ALAT ou des ASAT dépassant 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN) doit conduire à l’arrêt du traitement.
La demi-vie de l’amlodipine est augmentée et son ASC (Aire Sous la Courbe) est plus grande chez les patients atteints d’insuffisance hépatique ; les recommandations posologiques n’ont pas été établies.
En raison de la présence d’atorvastatine, CADUET doit être utilisé avec prudence chez les patients consommant des quantités importantes d’alcool, chez les patients présentant une insuffisance hépatique et/ou des antécédents d’affection hépatique.
Effets musculaires
Comme les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, l’atorvastatine peut affecter les muscles squelettiques et entraîner des myalgies, des myosites et des myopathies. Ces atteintes musculaires peuvent rarement évoluer vers une rhabdomyolyse, caractérisée par des taux élevés de créatine kinase (CK) (plus de 10 fois la LSN), une myoglobinémie et une myoglobinurie pouvant entraîner une insuffisance rénale, et être fatale dans certains cas.
Un dosage régulier des taux de CK ou d’autres enzymes musculaires n’est pas recommandé chez les patients asymptomatiques traités par statine. Cependant, le dosage des CK est recommandé avant toute initiation d’un traitement par une statine chez les patients présentant des facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse ainsi que chez ceux présentant des symptômes musculaires pendant un traitement par une statine (voir ci-dessous).
De très rares cas de myopathies nécrosantes à médiation auto-immune (IMNM) ont été signalés pendant ou après le traitement par certaines statines. L’IMNM est caractérisée cliniquement par une faiblesse musculaire proximale et une élévation de la créatine kinase sérique, qui persistent malgré l’arrêt du traitement par la statine, une expression d’anticorps anti-HMG-CoA réductase et une amélioration en réponse à des agents immunosuppresseurs.
Avant initiation du traitement
CADUET doit être prescrit avec précaution chez les patients présentant des facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse. Avant de débuter un traitement par une statine, le taux de CK doit être contrôlé dans les situations suivantes :
· Insuffisance rénale.
· Hypothyroïdie.
· Antécédent personnel ou familial de maladies musculaires génétiques.
· Antécédent personnel de toxicité musculaire lors d’un traitement par une statine ou un fibrate.
· Antécédents d’affection hépatique et/ou de consommation excessive d’alcool.
· Chez les patients âgés (> 70 ans), la nécessité de ces mesures doit être évaluée, en fonction de la présence d’autres facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse.
· Situations où une augmentation des concentrations plasmatiques peut se produire, du fait des interactions (voir rubrique 4.5) et de l’utilisation dans des populations particulières incluant les polymorphismes génétiques (voir rubrique 5.2).
Dans ces situations, une réévaluation régulière du bénéfice/risque du traitement, de même qu’une surveillance clinique régulière sont recommandées.
Si le taux initial de CK est significativement élevé (plus de 5 fois la LSN), le traitement ne doit pas être débuté.
Mesure de la créatine kinase
La créatine kinase (CK) ne doit pas être mesurée après un exercice physique important ni en présence d’une autre cause possible d’augmentation de la CK, car cela rendrait difficile l’interprétation des résultats. En cas d’élévation significative de la CK (plus de 5 fois la LSN) avant le traitement, celle-ci devra être systématiquement recontrôlée dans les 5 à 7 jours pour confirmer les résultats.
Pendant le traitement
· Il est recommandé de demander aux patients de signaler rapidement toute douleur musculaire inexpliquée, crampe ou faiblesse musculaire, en particulier si elles s’accompagnent de malaise ou de fièvre.
· Si les symptômes apparaissent alors qu’un patient est sous traitement avec CADUET, un dosage de CK doit être effectué ; si le taux de CK est significativement élevé (plus de 5 fois la LSN), le traitement doit être interrompu.
· Si les symptômes musculaires sont sévères et provoquent une gêne quotidienne, l’arrêt du traitement doit être envisagé, même si le taux de CK ne dépasse pas 5 fois la LSN.
· Si les symptômes disparaissent et que le taux de CK redevient normal, la réintroduction de CADUET peut être envisagée à la dose la plus faible et sous étroite surveillance.
· Le traitement par CADUET doit être interrompu en cas d’augmentation cliniquement significative du taux de CK (> 10 fois la LSN) ou si une rhabdomyolyse est diagnostiquée ou suspectée.
L’amlodipine n’a pas d’effet sur les paramètres biologiques.
Associations avec d’autres médicaments
Comme avec les autres statines, le risque de rhabdomyolyse est majoré lorsque CADUET est administré en association avec certains médicaments qui peuvent augmenter la concentration plasmatique de l’atorvastatine, tels que les inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou des transporteurs protéiques (par ex. ciclosporine, télithromycine, clarithromycine, délavirdine, stiripentol, kétoconazole, voriconazole, itraconazole, posaconazole, létermovir et les inhibiteurs de protéase du VIH incluant ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir, etc). Le risque de myopathie peut être également augmenté en association avec le gemfibrozil et les autres fibrates, les antiviraux utilisés dans le traitement de l’hépatite C (VHC) (par ex. bocéprévir, télaprévir, elbasvir/grazoprévir, lédipasvir/sofosbuvir), l’érythromycine, la niacine, l’ézétimibe ou la colchicine. Des alternatives thérapeutiques (ne présentant pas ces interactions) devront être envisagées dans la mesure du possible.
Dans le cas où l’association de ces médicaments avec CADUET est nécessaire, le bénéfice/risque des traitements concomitants doit être soigneusement évalué et une surveillance clinique adaptée est recommandée (voir rubrique 4.5).
CADUET ne doit pas être administré simultanément à l’acide fusidique sous forme systémique, et jusque dans les 7 jours suivant l’arrêt d’un traitement par acide fusidique. Chez les patients où l’utilisation d’acide fusidique systémique est considérée comme essentielle, le traitement par statine doit être interrompu pendant toute la durée du traitement par l’acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyses (dont certains fatals) ont été rapportés chez des patients recevant l’acide fusidique et une statine en association (voir rubrique 4.5). Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter immédiatement un médecin s’ils présentent des symptômes de faiblesse musculaire, de douleur ou de sensibilité musculaire.
Le traitement par statine peut être réintroduit sept jours après la dernière dose d’acide fusidique.
Dans des circonstances exceptionnelles, lorsqu’un traitement prolongé par acide fusidique systémique est nécessaire, par exemple pour le traitement d’infections sévères, la nécessité d’une co-administration de CADUET et d’acide fusidique ne doit être envisagée qu’au cas par cas et sous surveillance médicale étroite.
Prévention des AVC par diminution agressive des taux de cholestérol (Etude SPARCL)
Dans une analyse a posteriori réalisée dans des sous-groupes de patients ayant fait un AVC ou un accident ischémique transitoire (AIT) récent mais ne présentant pas d’insuffisance coronarienne, une fréquence plus élevée d’AVC hémorragique a été observée chez les patients traités par 80 mg d’atorvastatine par rapport aux patients sous placebo.
Ce risque élevé est particulièrement observé chez des patients ayant déjà fait un AVC hémorragique ou un infarctus lacunaire à l’inclusion de l’étude.
Chez les patients ayant un antécédent d’AVC hémorragique ou d’infarctus lacunaire, la balance bénéfice/risque de l’atorvastatine 80 mg est incertaine. De ce fait, le risque potentiel de survenue d’AVC hémorragique devra être soigneusement évalué avant toute initiation de traitement (voir rubrique 5.1).
Pneumopathie interstitielle
Des cas de pneumopathie interstitielle ont exceptionnellement été rapportés avec certaines statines, particulièrement lors de thérapie de longue durée (voir rubrique 4.8). Les symptômes peuvent inclure une dyspnée, une toux non productive et une altération de l’état général (fatigue, perte de poids et fièvre). En cas de suspicion d’une pneumopathie interstitielle chez un patient, le traitement par statine devra être interrompu.
Diabète
Certaines données suggèrent que les statines en tant que classe pharmacologique, augmenteraient la glycémie. Chez certains patients à risque élevé de survenue d’un diabète, les statines peuvent entraîner une hyperglycémie nécessitant l’instauration d’un traitement antidiabétique. Ce risque est néanmoins compensé par la réduction du risque vasculaire sous statines et par conséquent il ne doit pas être un motif d’arrêt des statines. Les patients à risque (glycémie à jeun comprise entre 5,6 et 6,9 mmol/L, IMC > 30 kg/m², augmentation du taux des triglycérides, hypertension artérielle) devront faire l’objet d’une surveillance clinique et biologique conformément aux recommandations nationales.
Excipients
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».
4.5. Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Interactions liées à l’association
Les données d’une étude d’interaction médicamenteuse entre 10 mg d’amlodipine et 80 mg d’atorvastatine réalisée chez le sujet sain montrent que la pharmacocinétique de l’amlodipine n’est pas modifiée lors de l’administration concomitante de ces deux molécules. Aucun effet de l’amlodipine sur la Cmax de l’atorvastatine n’a été observé. En revanche, l’ASC de l’atorvastatine a augmenté de 18 % (IC 90 % [109-127 %]) en présence d’amlodipine.
Aucune étude d’interaction médicamenteuse n’a été réalisée avec CADUET et d’autres médicaments. Néanmoins, des études d’interaction ont été réalisées avec l’amlodipine et l’atorvastatine individuellement, comme décrit ci-dessous :
Interactions liées à l’amlodipine
Associations déconseillées
Dantrolène (perfusion)
Chez l’animal, une fibrillation ventriculaire et un collapsus cardiovasculaire létaux ont été observés en association avec une hyperkaliémie après l’administration de vérapamil et de dantrolène IV. Compte tenu du risque d’hyperkaliémie, il est recommandé d’éviter l’administration concomitante d’inhibiteurs calciques comme l’amlodipine chez les patients susceptibles de présenter une hyperthermie maligne et dans la prise en charge de l’hyperthermie maligne.
Par extrapolation, l’association de l’amlodipine et de dantrolène devra être évitée (voir rubrique 4.4).
Associations faisant l’objet de précautions d’emploi
Baclofène
Majoration de l’effet antihypertenseur. Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique de l’antihypertenseur si nécessaire.
Inhibiteurs du CYP3A4
L’utilisation concomitante d’amlodipine avec des inhibiteurs forts ou modérés du CYP3A4 (inhibiteurs de la protéase, antifongiques azolés, macrolides tels que l’érythromycine ou la clarithromycine, le vérapamil ou le diltiazem) peut donner lieu à une augmentation significative de la concentration plasmatique d’amlodipine entraînant un risque accru d’hypotension.
La traduction clinique de ces variations pharmacocinétiques peut être plus prononcée chez le sujet âgé. Par conséquent, une surveillance clinique et un ajustement de la dose pourront être nécessaires.
Inducteurs du CYP3A4
Lors de la co-administration d’inducteurs connus du CYP3A4, la concentration plasmatique d’amlodipine peut varier. Par conséquent, la pression artérielle doit être surveillée et une adaptation posologique doit être envisagée pendant et après la prise concomitante de médicaments, en particulier avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, rifampicine, millepertuis [Hypericum perforatum]).
L’administration d’amlodipine avec du pamplemousse ou du jus de pamplemousse n’est pas recommandée, car la biodisponibilité peut être augmentée chez certains patients, ce qui peut entraîner une augmentation des effets hypotenseurs.
Effets de l’amlodipine sur d’autres médicaments
Les effets hypotenseurs de l’amlodipine s’ajoutent à ceux d’autres médicaments présentant des propriétés antihypertensives.
Tacrolimus
Il existe un risque d’augmentation des concentrations plasmatiques de tacrolimus en cas d’administration concomitante avec l’amlodipine, mais le mécanisme pharmacocinétique de cette interaction n’est pas entièrement compris. Afin d’éviter une toxicité du tacrolimus, l’administration d’amlodipine à un patient traité par tacrolimus impose la surveillance des concentrations plasmatiques de tacrolimus et un ajustement posologique du tacrolimus le cas échéant.
Inhibiteurs de la cible mécanique de la rapamycine (mTOR)
Les inhibiteurs de mTOR comme le sirolimus, le temsirolimus et l’évérolimus sont des substrats du CYP3A. L’amlodipine est un faible inhibiteur du CYP3A. En utilisation concomitante avec l’amlodipine, les inhibiteurs de mTOR peuvent avoir une augmentation de leur activité.
Dans les études d’interactions cliniques, l’amlodipine n’a pas affecté les propriétés pharmacocinétiques de l’atorvastatine, la digoxine ou la warfarine.
Associations à prendre en compte
Alpha-1-bloquants à visée urologique (prazosine, alfuzosine, doxazosine, tamsulosine, térazosine)
Majoration de l’effet hypotenseur. Risque d’hypotension orthostatique sévère.
Amifostine
Majoration de l’effet hypotenseur par addition d’effets indésirables.
Antidépresseurs imipraminiques, neuroleptiques
Effet antihypertenseur et risque d’hypotension orthostatique majoré (effet additif).
Bêta-bloquants dans l’insuffisance cardiaque (bisoprolol, carvédilol, métoprolol)
Risque d’hypotension, défaillance cardiaque chez les malades en insuffisance cardiaque latente ou non contrôlée (effet inotrope négatif in vitro des dihydropyridines plus ou moins marqué et susceptible de s’ajouter aux effets inotropes négatifs des bêta-bloquants). La présence d’un traitement bêta-bloquant peut par ailleurs minimiser la réaction sympathique réflexe mise en jeu en cas de répercussion hémodynamique excessive.
Corticoïdes, tétracosactide
Diminution de l’effet antihypertenseur (rétention hydrosodée des corticoïdes).
Autres agents antihypertenseurs
L’utilisation concomitante d’amlodipine avec un autre antihypertenseur (bêta-bloquant, antagoniste des récepteurs à l’angiotensine II, diurétique, inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC)) peut majorer l’effet hypotenseur de l’amlodipine. Un traitement avec de la trinitrine, des dérivés nitrés ou d’autres vasodilatateurs doit être envisagé avec précaution.
Sildénafil
Une dose de 100 mg de sildénafil chez des sujets ayant une hypertension artérielle essentielle n’a pas modifié les paramètres pharmacocinétiques de l’amlodipine. Quand l’amlodipine est associée au sildénafil, chaque molécule exerce son activité antihypertensive propre.
Ciclosporine
Aucune étude d’interaction n’a été menée avec la ciclosporine et l’amlodipine chez des volontaires sains ou d’autres populations, à l’exception des patients ayant bénéficié d’une transplantation rénale ; il a alors été observé une augmentation variable de la concentration minimale de la ciclosporine (de 0 % à 40 % en moyenne).
Le taux de ciclosporine doit être surveillé chez les sujets ayant bénéficié d’une transplantation rénale et traités par amlodipine et une réduction de la posologie de la ciclosporine doit être envisagée si besoin.
Au cours d’études d’interaction, la cimétidine, l’atorvastatine, les sels d’aluminium/magnésium et la digoxine, n’ont pas modifié la pharmacocinétique de l’amlodipine.
Effet des médicaments co-administrés sur l’atorvastatine
L’atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) et est un substrat des transporteurs hépatiques, polypeptides transporteurs d’anions organiques 1B1 (OATP1B1) et 1B3 (OATP1B3). Les métabolites de l’atorvastatine sont des substrats de l’OATP1B1. L’atorvastatine est également identifiée comme étant un substrat des transporteurs d’efflux de type glycoprotéine P (P-gp) et de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), ce qui peut limiter l’absorption intestinale et la clairance biliaire de l’atorvastatine (voir rubrique 5.2). L’administration concomitante de médicaments inhibiteurs du CYP3A4 ou des transporteurs protéiques peut augmenter les concentrations plasmatiques d’atorvastatine et entraîner un risque majoré de myopathie. Le risque peut aussi être augmenté lors de l’administration concomitante d’atorvastatine avec d’autres médicaments susceptibles d’induire des myopathies, tels que les fibrates et l’ézétimibe (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Inhibiteurs du CYP3A4
Les concentrations plasmatiques d’atorvastatine sont augmentées de façon importante lors de l’association avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (voir Tableau 1 et les informations spécifiques ci-dessous). L’association d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que ciclosporine, télithromycine, clarithromycine, délavirdine, stiripentol, kétoconazole, voriconazole, itraconazole, posaconazole, certains antiviraux utilisés dans le traitement du VHC (par ex. elbasvir/grazoprévir) et d’inhibiteurs de protéase du VIH incluant ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc) doit être évitée dans la mesure du possible. Dans les cas où l’association de ces médicaments s’avère nécessaire, une dose initiale plus faible et une dose maximale plus faible d’atorvastatine doivent être envisagées et une surveillance clinique appropriée du patient est recommandée (voir Tableau 1).
Les inhibiteurs modérés du CYP3A4 (tels qu’érythromycine, diltiazem, vérapamil et fluconazole) peuvent augmenter les concentrations plasmatiques d’atorvastatine (voir Tableau 1). Une majoration du risque de myopathie a été observée lors de l’administration concomitante d’érythromycine et de statines. Aucune étude d’interaction évaluant les effets de l’amiodarone ou du vérapamil sur l’atorvastatine n’a été réalisée. L’amiodarone et le vérapamil étant tous deux connus pour inhiber l’activité du CYP3A4, leur association avec l’atorvastatine peut entraîner une augmentation de l’exposition à l’atorvastatine. C’est pourquoi, une dose initiale plus faible d’atorvastatine doit être prescrite et une surveillance clinique adéquate du patient doit être mise en place. Une surveillance clinique appropriée est recommandée après l’initiation du traitement ou après une adaptation posologique de l’inhibiteur du CYP3A4.
Inducteurs du CYP3A4
L’administration concomitante d’atorvastatine avec un inducteur du cytochrome P450 3A (tels que l’éfavirenz, la rifampicine ou le millepertuis) peut entraîner des diminutions variables de la concentration plasmatique d’atorvastatine. En raison du double mécanisme d’interaction de la rifampicine (induction du cytochrome P450 3A et inhibition du transporteur hépatocytaire OATP1B1), l’administration simultanée d’atorvastatine et de rifampicine est conseillée, car une administration séparée dans le temps de l’atorvastatine de celle de la rifampicine a été associée à une diminution significative des concentrations plasmatiques d’atorvastatine.
L’effet de la rifampicine sur les concentrations hépatocytaires d’atorvastatine est toutefois inconnu. Si l’association s’avère nécessaire, l’efficacité du traitement doit être particulièrement surveillée.
Inhibiteurs des transporteurs
Les inhibiteurs des transporteurs protéiques peuvent augmenter l’exposition systémique à l’atorvastatine. La ciclosporine et le létermovir sont tous deux des inhibiteurs des transporteurs impliqués dans l’élimination de l’atorvastatine, tels que OATP1B1/1B3, P-gp et BCRP, entraînant une exposition systémique accrue à l’atorvastatine (voir tableau 1). L’effet de l’inhibition des transporteurs hépatocytaires sur l’exposition hépatocytaire à l’atorvastatine est inconnu. Si l’association s’avère nécessaire, la dose doit être diminuée et l’efficacité du traitement doit être surveillée (voir Tableau 1). L’utilisation d’atorvastatine n’est pas recommandée chez les patients prenant du létermovir co-administré avec de la ciclosporine (voir rubrique 4.4).
Gemfibrozil / dérivés de l’acide fibrique
Un traitement par les fibrates seuls est parfois associé à des évènements musculaires, tels que les rhabdomyolyses. Le risque de survenue de ces évènements peut être augmenté en cas d’utilisation concomitante d’un dérivé de l’acide fibrique et d’atorvastatine. Si l’association s’avère nécessaire, une dose d’atorvastatine plus faible pour atteindre l’objectif thérapeutique doit être utilisée et le patient doit faire l’objet d’un suivi approprié (voir rubrique 4.4).
Ézétimibe
L’ézétimibe seul est associé à des évènements musculaires, tels que des rhabdomyolyses. Le risque de survenue de ces évènements peut ainsi être augmenté en cas de traitement concomitant par ézétimibe et atorvastatine. Une surveillance clinique adéquate de ces patients est recommandée.
Colestipol
L’association de l’atorvastatine et du colestipol entraîne une diminution des concentrations plasmatiques d’atorvastatine et de ses métabolites actifs (ratio de la concentration en atorvastatine : 0,74). Les effets hypolipidémiants sont cependant plus importants lorsque l’atorvastatine et le colestipol sont administrés simultanément par rapport à une administration séparée.
Acide fusidique
Le risque de myopathie, y compris de rhabdomyolyse, peut être augmenté par la co-administration d’acide fusidique systémique et de statine. Le mécanisme de cette interaction (qu’elle soit pharmacodynamique, pharmacocinétique ou les deux) est encore inconnu. Des cas de rhabdomyolyses (dont certains fatals) ont été rapportés chez des patients recevant cette association.
Si le traitement par acide fusidique systémique est nécessaire, le traitement par CADUET doit être interrompu pendant toute la durée du traitement par acide fusidique (voir rubrique 4.4).
Colchicine
Bien qu’aucune étude d’interaction entre l’atorvastatine et la colchicine n’ait été réalisée, des cas de myopathie ont été rapportés lors de l’association de l’atorvastatine et de colchicine. Des précautions doivent être prises lors de la prescription d’atorvastatine avec de la colchicine.
Effet de l’atorvastatine sur les médicaments administrés en association
Digoxine
À l’état d’équilibre les concentrations plasmatiques de digoxine sont légèrement augmentées lors de l’administration concomitante de doses répétées de digoxine et de 10 mg d’atorvastatine. Les patients traités par digoxine doivent être surveillés de façon adéquate.
Contraceptifs oraux
L’administration concomitante d’atorvastatine et d’un contraceptif oral a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques de la noréthindrone et de l’éthinylestradiol.
Warfarine
Dans une étude clinique conduite chez des patients recevant un traitement chronique de warfarine, l’administration concomitante de 80 mg par jour d’atorvastatine et de warfarine a induit une légère diminution, d’environ 1,7 secondes, du temps de prothrombine au cours des 4 premiers jours du traitement, ce temps se normalisant dans les 15 premiers jours du traitement par atorvastatine. Bien que seulement de très rares cas d’interactions anticoagulantes cliniquement significatives aient été rapportés, le temps de prothrombine doit être déterminé avant de débuter le traitement par atorvastatine chez les patients recevant des anticoagulants dérivés de la coumarine, puis au début du traitement à une fréquence suffisante pour s’assurer qu’aucune modification significative du temps de prothrombine n’apparaît. Dès que la stabilité du temps de prothrombine est atteinte, le temps de prothrombine pourra être suivi à la fréquence habituellement pratiquée chez les patients traités par anticoagulants dérivés de la coumarine. Si la dose d’atorvastatine est modifiée ou le traitement interrompu, la même procédure doit être répétée. Le traitement par atorvastatine n’a pas été associé à des saignements ou des modifications du temps de prothrombine chez les patients ne recevant pas d’anticoagulants.
Tableau 1 : Effet des médicaments administrés en association avec l’atorvastatine sur les paramètres pharmacocinétiques de l’atorvastatine
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Médicament co-administré et schéma posologique |
Atorvastatine |
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Dose (mg) |
Ratio de la ASC& |
Recommandations cliniques# |
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Glécaprévir 400 mg 1x/jour/ Pibrentasvir 120 mg 1x/jour, 7 jours |
10 mg 1x/jour pendant 7 jours |
8,3 |
L’association avec des produits contenant du glécaprévir ou du pibrentasvir est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). |
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Tipranavir 500 mg 2x/jour/ Ritonavir 200 mg 2x/jour, 8 jours (jours 14 à 21) |
40 mg le 1er jour, 10 mg le 20ème jour |
9,4 |
Dans le cas où l’association d’atorvastatine est nécessaire, ne pas dépasser 10 mg/jour d’atorvastatine. Un suivi clinique adéquat de ces patients est recommandé. |
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Télaprévir 750 mg toutes les 8 heures, 10 jours |
20 mg, DU |
7,9 |
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Ciclosporine 5,2 mg/kg/jour, dose stable |
10 mg 1x/jour pendant 28 jours |
8,7 |
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Lopinavir 400 mg 2x/jour/ Ritonavir 100 mg 2x/jour, 14 jours |
20 mg 1x/jour pendant 4 jours |
5,9 |
Pas de recommandation spécifique. CADUET contient 10 mg d’atorvastatine.
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Clarithromycine 500 mg 2x/jour, 9 jours |
80 mg 1x/jour pendant 8 jours |
4,5 |
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Saquinavir 400 mg 2x/jour/ Ritonavir (300 mg 2x/jour à partir des jours 5-7, augmenté à 400 mg 2x/jour le jour 8), jours 4-18, 30 min après la prise d’atorvastatine |
40 mg 1x/jour pendant 4 jours |
3,9 |
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Darunavir 300 mg 2x/jour/ Ritonavir 100 mg 2x/jour, 9 jours |
10 mg 1x/jour pendant 4 jours |
3,4 |
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Itraconazole 200 mg 1x/jour, 4 jours |
40 mg DU |
3,3 |
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Fosamprénavir 700 mg 2x/jour/ Ritonavir 100 mg 2x/jour, 14 jours
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10 mg 1x/jour pendant 4 jours |
2,5 |
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Fosamprénavir 1 400 mg 2x/jour, 14 jours |
10 mg 1x/jour pendant 4 jours |
2,3 |
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Elbasvir 50 mg 1x/jour/ Grazoprévir 200 mg 1x/jour, 13 jours |
10 mg DU |
1,95 |
La dose d’atorvastatine ne doit pas dépasser 20 mg par jour lors de l’association avec des produits contenant de l’elbasvir ou du grazoprévir. |
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Létermovir 480 mg 1x/jour, 10 jours |
20 mg DU |
3,29 |
La dose d’atorvastatine ne doit pas excéder 20 mg par jour lors de l’association avec des produits contenant du létermovir. |
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Nelfinavir 1 250 mg 2x/jour, 14 jours |
10 mg 1x/jour pendant 28 jours |
1,74 |
Pas de recommandation spécifique. |
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Jus de pamplemousse, 240 mL 1x/jour * |
40 mg, DU |
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